神经支配在肿瘤发展中至关重要。然而，感觉神经元在三阴性乳腺癌（TNBC）生态系统中的作用仍然不清楚。
2026年2月5日，复旦大学江一舟、邵志敏及倪金飞共同通讯在Cell在线发表题为Sensory neurons drive immune exclusion by stimulating a dense extracellular matrix in the breast cancer tumor microenvironment的研究论文。
该研究首次揭示肿瘤中的感觉神经是导致部分三阴性乳腺癌患者免疫治疗在短期内耐药的“元凶”，并基于动物模型实验，发现了一种用于治疗偏头痛的药物可用于增敏免疫治疗，为破解三阴性乳腺癌患者免疫治疗耐药提供了“中国方案”。
三阴性乳腺癌(三阴性乳腺癌)的特征是缺乏雌激素受体和孕激素受体表达，以及缺乏人类表皮生长因子受体2 (HER2)的扩增或过表达，仍然是最具侵袭性和难治性的乳腺癌亚型。免疫检查点阻断(ICB)疗法已显示出治疗三阴性乳腺癌的良好潜力。
根据KEYNOTE-522试验，与化疗组相比，在早期三阴性乳腺癌中，有病理完全缓解(pCR)的患者百分比高出13.6%，无事件生存事件的风险降低37%。对于晚期三阴性乳腺癌，如KEYNOTE-355试验所示，对于PD-L1综合阳性评分为10分或更高的患者，采用pembrolizumab加化疗的一线治疗可将无进展生存期从5.6个月延长至9.7个月。
然而，只有部分三阴性乳腺癌患者受益于ICB疗法。导致免疫治疗耐药性的一个关键因素是肿瘤微环境的破坏(TME)。5初步证据表明，神经系统不仅能够实现运动和感觉，还能通过影响肿瘤细胞或TME来调节癌症进展。
例如，在鳞状细胞癌和黑色素瘤中，感觉神经元促进癌细胞细胞保护性自噬或调节肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。关于乳腺癌神经周浸润(PNI)的研究主要集中在癌细胞本身，其在调节更广泛的TME中的作用基本上未确定。研究TME涉及的神经调节机制有望解决三阴性乳腺癌免疫疗法的挑战。
机理模式图（图源自Cell）
在这里，研究人员破译了感觉神经元，三阴性乳腺癌生态系统中的主导神经元类型，通过刺激致密的细胞外基质来驱动免疫排斥肿瘤微环境(TME)。从机理上讲，TME中高浓度的神经生长因子(NGF)触发感觉神经元分泌神经肽降钙素基因相关肽(CGRP)，从而激活癌症相关成纤维细胞(CAFs)分泌胶原蛋白。
具体来说，CGRP与其受体RAMP1(受体活性修饰蛋白1)结合，主要在CAFs上表达，随后激活环磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶A (PKA)/cAMP反应元件结合蛋白1 (CREB1)信号，增加胶原沉积。临床上，靶向感觉神经元重塑紊乱的TME，并与三阴性乳腺癌的抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)免疫疗法协同作用。
总的来说，该发现揭示了感觉神经元和CAFs之间的联系，这阻碍了三阴性乳腺癌的抗肿瘤免疫。因此，CGRP拮抗剂rimegepant具有作为免疫增敏剂来增强肿瘤免疫疗法的临床转化潜力。
参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00048-6