室性心律失常（VAs）是起源于心室的心律异常，核心特征为心室电激活的顺序、频率或节律发生紊乱。健康心脏及器质性心脏病患者均可发生VAs，且临床表现差异显著；部分患者可无明显症状，部分则可能发生心脏性猝死（SCD）。VAs可作为亚临床心脏病的唯一或早期表现，且多数恶性心律失常发生于器质性心脏病患者。

越来越多的证据表明，通过表达连接蛋白40维持缝隙连接结构或再生心脏传导系统，可预防VAs的发生；连接蛋白半通道也成为抗心律失常治疗的潜在靶点。缝隙连接重构会引发折返激动和潜在的电不稳定性，连接蛋白作为VAs发生的病理基础，其相关作用机制也受到越来越多的关注。

连接蛋白43（Cx43）是心室中占主导地位的缝隙连接蛋白，对维持心脏正常电传导至关重要。Cx43表达下调是诱发VAs的机制之一，小鼠心脏中缺失Cx43会导致心律失常性猝死。既往关于Cx43缺失相关VAs的研究，主要聚焦于Cx43的分布和功能改变，这类改变会引发折返激动并诱发心律失常。

尽管已有上述具体发现，但Cx43缺失诱发VAs的分子机制尚未完全阐明。在新生大鼠心室肌细胞模型中，腺病毒介导的Cx43抑制会导致其表达的区域异质性，进而引发传导延迟和波前碎裂，最终形成折返环路。Cx43表达量的中重度降低，也会导致心肌冲动传导减慢，且诱发性VAs的易感性显著升高；而Cx43缺失小鼠心脏中，电重构会进一步诱发复杂性快速性心律失常。

另有研究证实，Cx43可作为支架蛋白调控其相互作用蛋白的功能特性。本研究旨在阐明Cx43缺失与VAs发生之间的分子机制关联。

脯氨酸是一种非必需氨基酸，不仅是蛋白质合成的基本原料，还参与能量代谢和氧化还原平衡的调控。近年来，脯氨酸在心脏代谢中的重要性受到密切关注：研究证实，脯氨酸可通过其抗氧化能力减轻心肌缺血损伤；心肌细胞中脯氨酸脱氢酶（PRODH）过表达可重编程脯氨酸代谢，补充三羧酸循环中间产物并恢复谷胱甘肽氧化还原平衡。

由此可见，在心肌细胞缺氧状态下，脯氨酸的分解代谢对维持线粒体正常功能和ATP合成至关重。但脯氨酸代谢在心律失常发生中的作用及其调控机制，目前尚未明确。

外源性补充脯氨酸可改善杂合型心脏特异性条件性Cx43-KO小鼠的脯氨酸代谢功能异常，并抑制应激诱导的心律失常（摘自Advanced Science）

本研究通过深度挖掘公共数据库，发现编码心室主要缝隙连接蛋白Cx43的GJA1基因为VAs的关键致病基因。以诱导多能干细胞来源的心肌细胞（iPSC-CMs）和基因修饰小鼠为模型，研究证实Cx43缺失会诱导心律失常表型，同时伴随脯氨酸水平降低。

从作用机制来看，Cx43可与氨基酸转运体SNAT2发生相互作用；Cx43缺失会下调SNAT2的表达，导致脯氨酸向心肌细胞内的转运减少，进而引发脯氨酸代谢功能异常，最终造成线粒体动力学紊乱和氧化应激。一方面，脯氨酸代谢紊乱无法为心率加快提供额外的能量供应，同时降低细胞的氧化应激耐受能力，导致线粒体动力学和功能受损；另一方面，过度的氧化应激会引发钙稳态失衡，最终诱发心律失常。

本研究从非折返机制的脯氨酸代谢重编程角度，阐明了Cx43缺失诱发VAs的分子机制，提示靶向调控脯氨酸代谢，或可为研发Cx43缺失相关VAs的新型有效治疗策略提供新方向。