河南中州实验室发表Nature Metabolism论文：揭开大脑髓鞘再生修复的关键

来源：生物世界 2025-10-25 15:26

髓鞘形成（Myelination）是少突胶质细胞环绕神经元的轴突形成一层绝缘层的过程，能够提高神经传递的速度和效率。少突胶质细胞由少突胶质前体细胞（OPC）和成熟少突胶质细胞（mOL）组成，后者由前者分化而来，负责形成髓鞘。

尽管大多数少突胶质前体细胞（OPC）在发育过程中分化为成熟少突胶质细胞（mOL）以对神经元进行髓鞘形成，但 OPC 在成年大脑中也普遍存在且分布均匀。

成年人的少突胶质前体细胞（OPC）在与病毒感染（例如脑膜脑炎）、缺血（例如中风）、精神压力（例如抑郁和焦虑）或相关的受损髓鞘（脱髓鞘神经元）的髓鞘再生（Remyelination）过程中发挥着尤为重要的作用。针对脱髓鞘现象，少突胶质前体细胞（OPC）会迁移到损伤部位，增殖并分化为成熟少突胶质细胞，重新包裹暴露的神经元轴突。因此，髓鞘再生对于维持成年大脑的正常神经功能至关重要。

众所周知，髓鞘再生是系统中为数不多的再生过程之一，它取决于少突胶质前体细胞（OPC）增殖并分化为成熟少突胶质细胞（mOL）的能力。OPC 的缺乏与多种脱髓鞘疾病有关，例如症（Multiple Sclerosis），这是一种影响中枢神经系统的慢性自身免疾病，其特征为炎症、脱髓鞘、胶质增生和神经元丢失。近期的研究表明，代谢稳态失调（例如合成代谢与分解代谢之间的失衡），可能是多发性硬化症的病因。

AMPK是代谢稳态的关键调控因子，对能量和物质的波动作出反应。近期的研究表明，AMPK 是葡萄糖的主要感应器。然而，在大脑中的不同细胞中，AMPK 的调控机制可能对葡萄糖水平的变化作出不同的反应，但 AMPK 这种时空调控的潜在机制仍不清楚。

2025 年 10 月 22日，河南省中州实验室/河南大学基础医学院/厦门大学林圣彩院士团队在Nature Metabolism期刊发表题为：Oligodendrocyte precursor cell-specific blocking of low-glucose-induced activation of AMPK ensures myelination and remyelination的研究论文。

该研究表明，少突胶质前体细胞（OPC）中的 ALDOC 在第 14 位赖氨酸位点（ALDOC-K14）发生乙酰化修饰，这致使溶酶体葡萄糖感应的AMPK通路无法正常被激活。在发育阶段的髓鞘形成过程中，以及在局部葡萄糖水平较低的脱髓鞘区域的髓鞘再生过程中，阻断 AMPK 的激活对于 OPC 正常增殖并分化为成熟少突胶质细胞（mOL）至关重要。

因此，ALDOC的乙酰化作用作为低葡萄糖条件下 AMPK 激活的检查点，以确保少突胶质前体细胞（OPC）的增殖和分化，从而实现髓鞘形成以及脱髓鞘神经元的髓鞘再生。

这一发现为理解多发性硬化症、等与脱髓鞘密切相关的神经系统疾病的发病机制，以及开发潜在治疗策略提供了全新视角。

在这项最新研究中，研究团队分析了不同神经元细胞对葡萄糖水平变化的反应。研究团队分离出大脑皮层的主要细胞类型，并检测了它们对葡萄糖水平变化激活 AMPK 的能力。

研究团队发现，与其他神经元细胞不同，AMPK在少突胶质前体细胞（OPC）这种特定的细胞类型中未被激活。研究团队进一步表明，OPC 中的 ALDOC 在第 14 位赖氨酸（K14）位点发生乙酰化修饰。表达 ALDOC-K14R 的 OPC，其第 14 位赖氨酸被改变为精氨酸以模拟 ALDOC 的去乙酰化状态，可在低葡萄糖条件下恢复 AMPK 的激活。此外，表达 ALDOC-K14R 的 OPC 的增殖减少，同时，OPC 向成熟少突胶质细胞（mOL）的分化也有所下降。

在小鼠体内，研究团队进一步发现，在小鼠体内诱导的脱髓鞘损伤中，OPC 特异性表达的 ALDOC-K14R 激活了 AMPK，在这些损伤中葡萄糖和 FBP 的水平较低。这种激活导致髓鞘再生缺陷。相反，在 OPC 特异性表达 ALDOC-K14R 的背景下，OPC 特异性敲除AMPK 1和AMPK 2可逆转髓鞘再生缺陷，这表明了 ALDOC-K14R 通过 AMPK 对髓鞘形成产生负面影响。此外，通过 TRPV 拮抗剂 AMG-9810 药理学诱导的 AMPK 激活（模拟葡萄糖饥饿后的抑制）或组成型活性 PRKAG1（AMPK 1）-p.Asp317Ala（D317A）突变体的表达（产生组成型活性异三聚体 AMPK），抑制了 OPC 的增殖及其向 mOL 的分化。

ALDOC-K14 乙酰化修饰，确保了少突胶质前体细胞（OPC）的髓鞘形成和髓鞘再生

总的来说，这项研究揭示了，在少突胶质前体细胞（OPC）中，ALDOC-K14 乙酰化修饰会阻止低葡萄糖条件下 AMPK 的激活，这确保了 OPC 的增殖和分化，以实现发育期间的正常髓鞘形成以及在神经元疾病中的髓鞘再生。