《自然》：癌症伤“神”，免疫不灵！科学家首次发现，癌细胞能直接损伤神经髓鞘，诱发慢性炎症，打造免疫抑制微环境

《自然》：癌症伤“神”，免疫不灵！科学家首次发现，癌细胞能直接损伤神经髓鞘，诱发慢性炎症，打造免疫抑制微环境

来源：奇点糕 2025-08-27 10:06

一年前，荷兰癌症研究所的研究人员在肿瘤中发现了一个恐怖的现象。

他们发表在《细胞》杂志上的一篇论文显示，[1]。

我原本以为，这种借助神经促癌进展的特殊现象，只发生在脑瘤中。谁知道皮肤鳞状、瘤和中，也存在类似的伤神经利癌症的现象。

今天，由美国MD安德森癌症中心的Moran Amit、Neil D. Gross和Jing Wang，瑞典卡罗琳斯卡学院的Sebastien Talbot，以及美国H. Lee莫菲特癌症中心和研究所的Kenneth Y. Tsai，联合领衔的研究团队，在《自然》杂志上发表一篇重磅研究论文[2]。

他们借助于电子显微镜等技术手段，发现癌细胞其实可以与神经元直接互作，降解神经纤维髓鞘，造成癌症诱导的神经损伤，受损的神经元会通过IL-6等调节因子介导炎症促进神经愈合。在肿瘤的进展过程中，神经损伤不断发生，神经不停地启动愈合程序，由此带来的慢性炎症，导致肿瘤微环境陷入免疫抑制状态。

简单来说，有些脑外实体瘤会通过损伤神经元诱发慢性炎症，导致瘤内免疫微环境处于抑制状态，进而促进癌症进展和对免疫治疗耐药。好消息是，靶向神经损伤/修复和炎症相关分子，可以逆转肿瘤对免疫治疗的耐药。

长期关注我们的朋友一定非常熟悉肿瘤与神经的互作。

已经有很多研究发现，肿瘤可以借助神经系统的电信号或者信号分子，促进肿瘤的发生和进展。

2021年，斯坦福团队首次发现，[3]；2023年，这个团队又发现，[4]。

2024年，洛克菲勒大学的研究人员首次发现，[5]；今年年初，哥伦比亚大学的研究人员又发现，[6]。

从上面的这些研究可以看出，目前大量的研究都集中在神经对癌细胞增殖的影响，鲜有研究探索神经对瘤内免疫环境的影响。实际上，神经周围浸润与多种癌症预后不良有关。那么，瘤内神经是否参与影响肿瘤对免疫治疗的反应呢？

为了回答这个问题，MD安德森癌症中心等机构的研究人员先评估了肿瘤相关神经损伤与PD-1抑制剂治疗效果之间的关系。基于临床样本的分析发现，与响应免疫治疗的患者相比，不响应免疫治疗患者的神经损伤/修复相关蛋白水平更高。后续基于小鼠的研究也证实，癌症相关神经元损伤与肿瘤对PD-1抑制剂耐药密切相关。

那么瘤内的神经元是如何受损的呢？会不会是巨噬细胞 啃噬 的呢？

借助于电子显微镜，研究人员发现癌细胞会附着在神经元上，而且暴露于癌细胞的神经元会出现髓鞘分解的现象。等癌细胞与神经元共培养7天的时候，癌细胞附着位点的髓鞘就全没了。和细胞系的体外研究，也发现了神经受损。

基于以上发现，研究人员认为，癌症诱导的神经损伤是由癌细胞与神经元直接接触引起的。看来在这些脑外肿瘤中，癌细胞自身就可以破坏神经元的髓鞘。

接下来的问题是，受损的神经元又是如何影响免疫治疗效果的呢？

研究人员分析了与癌症共培养受损神经的基因表达情况，发现包括IFN-1和IL-6信号通路在内的与免疫相关的基因高表达。在暴露于癌细胞之后，神经元分泌的IL-6增加最为显著。

总体而言，这些研究结果表明，癌细胞通过髓鞘降解诱导高度特异性的神经元损伤，受损的神经元分泌免疫调节因子，引发炎症反应。显然，这些发现支持瘤内神经元作为免疫调节因素的作用。

基于癌症模式小鼠，研究人员发现，瘤内受损神经的丰度增加与肿瘤微环境中免疫抑制巨噬细胞和耗竭CD8阳性T细胞的浸润增加有关。随后，研究人员借助于临床样本，进一步确认了瘤内神经受损与免疫抑制微环境之间存在密切关系。

为了确定二者之间存在因果关系，研究人员又在不同的癌症小鼠模型中开展实验，发现改善癌症诱导神经元损伤信号传导，可降低黑色素瘤微环境的免疫抑制。

此外，研究还发现，阻断IFN-1或IL-6介导的炎症信号通路，可逆转免疫抑制并恢复PD-1抑制剂的疗效。简而言之，阻断神经损伤/修复信号和炎症信号，均可改善微环境。

总的来说，MD安德森癌症中心和卡罗琳斯卡学院等机构的这项研究成果表明，肿瘤诱导的神经损伤及相关的慢性炎症，是某些脑外肿瘤对免疫治疗耐药的重要原因。

这项研究成果，在较近的时间里，可以作为预测免疫治疗效果的标志物；在未来，围绕相关靶点开发的药物，有望改善免疫治疗效果。

参考文献：

[1].Kloosterman DJ, Erbani J, Boon M, et al. Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy. Cell. 2024;187(19):5336-5356.e30. doi:10.1016/j.cell.2024.07.030

[2].Baruch, E.N., Gleber-Netto, F.O., Nagarajan, P. et al. Cancer-induced nerve injury promotes resistance to anti-PD-1 therapy. Nature. 2025. doi:10.1038/s41586-025-09370-8

[3].Pan Y, Hysinger JD, Barron T, et al. NF1 mutation drives neuronal activity-dependent initiation of optic glioma. Nature. 2021;594(7862):277-282. doi:10.1038/s41586-021-03580-6

[4].Taylor KR, Barron T, Hui A, et al. Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity. Nature. 2023;623(7986):366-374. doi:10.1038/s41586-023-06678-1

[5].Padmanaban V, Keller I, Seltzer ES, Ostendorf BN, Kerner Z, Tavazoie SF. Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA-TLR7 axis. Nature. 2024;633(8028):207-215. doi:10.1038/s41586-024-07767-5

[6].Zhi X, Wu F, Qian J, et al. Nociceptive neurons promote gastric tumour progression via a CGRP-RAMP1 axis. Nature. 2025;640(8059):802-810. doi:10.1038/s41586-025-08591-1