《自然·医学》：氯胺酮抗抑郁机制新突破！科学家发现，氯胺酮的抗抑郁作用需要阿片系统介导

《自然·医学》：氯胺酮抗抑郁机制新突破！科学家发现，氯胺酮的抗抑郁作用需要阿片系统介导

来源：奇点糕 2025-08-26 13:27

在过去十年中，氯胺酮作为一种快速起效的药物引起了广泛关注。尽管机制还不是十分明确，但有研究指出，氯胺酮能通过阻断GABA能中间神经元，诱发谷氨酸释放，从而激活AMPA受体并促进突触可塑性，实现快速缓解状的效果。

然而，氯胺酮的作用机制远不止于谷氨酸系统。越来越多的研究表明，阿片类系统，尤其是 阿片受体（MOR），可能在氯胺酮的抗抑郁效应中发挥关键调节作用。临床前研究显示，阻断阿片受体会显著削弱氯胺酮的抗抑郁效果，但这些研究样本量较小，且未能明确揭示其背后的神经机制。

为此，英国伦敦国王学院的研究团队在重度抑郁症患者中开展了一项随机双盲交叉临床试验，结合功能性磁共振波谱技术，他们发现，阿片受体拮抗剂纳曲酮会削减氯胺酮引起的谷氨酸活动的增加，并削弱其抗抑郁效果。

这一结果揭示了氯胺酮的抗抑郁作用不仅依赖于谷氨酸系统，还可能需要阿片系统的协同激活。谷氨酸和阿片类系统之间的相互作用可能会对抑郁症的治疗策略的开发产生新的启示。研究结果发表在了《自然 医学》杂志上。

这项临床试验纳入了28名重度抑郁症患者，被随机分为两组，每名受试者交叉接受两次治疗，分别是口服安慰剂+氯胺酮、口服纳曲酮+静脉注射氯胺酮，两次之间的时间间隔为14-33天。共有25名受试者完成了两次治疗。

研究人员使用蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）评估受试者的抑郁症状，以及受试者自报告的抑郁症状快速自评量表（QIDS-SR）和莫兹利三项目视觉模拟量表（M3VAS）作为辅助。

此外，使用斯奈斯-汉密尔顿快感量表（SHAPS）和快感时间体验量表（TEPS，包含预测性和即时性快感体验两种）评估快感缺失症状，使用临床评定解离状态量表（CADSS）评估解离症状（如现实感丧失、人格分离等），使用拟精神病状态量表（PSI）评估类似精神病的主观感受（如幻觉、妄想等）。

研究人员还使用功能性磁共振波谱（ H-fMRS）实时监测了前扣带皮层（ACC）的谷氨酸+谷氨酰胺（Glx）水平。

在安慰剂组中，氯胺酮使得受试者的MADRS评分平均下降14.65分，而纳曲酮组平均下降10.50分，纳曲酮显著削弱了氯胺酮的抗抑郁效果。自评量表QIDS-SR和M3VAS也显示出症状减轻，但纳曲酮组与安慰剂组之间差异不显著。

SHAPS和TEPS量表评估的快感缺失症状显示，两组在治疗后快感缺失都有所改善，纳曲酮组改善程度较低，但未达到学显著性。在解离症状与类精神病的主观感受方面，两组在这些主观效应上的评分无显著差异。

功能性磁共振波谱的监测结果显示，作为谷氨酸活性的标志物，谷氨酸+谷氨酰胺与N-乙酰天冬氨酸+N-乙酰天冬氨酰谷氨酸的比值（Glx/tNAA）在安慰剂组中显著增加，在注射后15-25分钟后达到峰值，而在纳曲酮组中被显著削弱，这表明，阿片系统的阻断会抑制氯胺酮引起的谷氨酸活动增加。

敏感性分析显示，年龄、性别和抗抑郁药物等因素不会影响这一结果，并且在男性受试者中，组间的差异更明显。

综上所述，这项研究支持了氯胺酮给药会显著提升抑郁症患者ACC中谷氨酸能活性这一假说，而阿片受体拮抗剂纳曲酮的合并给药可以削弱这种影响和氯胺酮的抗抑郁效果。

研究为理解氯胺酮的多系统抗抑郁机制提供了重要线索，未来，需要进一步研究阿片系统与谷氨酸系统之间的交互作用，也提示临床医生在使用氯胺酮治疗抑郁症时，应谨慎联合使用阿片受体拮抗剂，尤其是在急性治疗阶段，并且有望推动开发兼顾谷氨酸与阿片系统的新型抗抑郁药物，实现更快速、更持久的治疗。