西南交通大学发表最新Cell子刊论文

来源：生物世界 2025-08-26 09:41

检查点阻断（ICB）疗法改变了癌症治疗格局，然而，其在胶质母细胞瘤（GBM）复发的临床试验中疗效有限，这在很大程度上是因为胶质母细胞瘤的术后肿瘤微环境（pTME）呈现 免疫冷肿瘤 表型，其特征为细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）浸润不足及功能受损。

2025 年 8 月 22 日，在 Cell 子刊Cell Biomaterials上发表了题为：Immunoregulatory hydrogel-fiber composite device as a local T cell activator for inhibiting glioblastoma recurrence的研究论文。

科研人员开发了一种水凝胶纤维复合设备（HFCD），作为局部激活细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的手段，以增强免疫检查点阻断（ICB）疗法对胶质母细胞瘤（GBM）复发的疗效。该设备中的水凝胶成分可调节酸性的术后肿瘤微环境（pTME），为 CTL 建立有利生态位，分层结构纤维中趋化因子CXCL10和 PD-L1 抑制剂的定时释放可增强 CTL 浸润并维持其细胞毒性功能。在原位 GBM 切除模型中，HFCD 介导的治疗使 40% 的病例完全抑制了复发，显著延长了中位生存期。这些结果表明，HFCD 对 CTL 的综合影响为对抗 免疫荒漠 肿瘤的复发提供了一种广泛适用的策略。

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且最恶性的脑肿瘤，约占所有胶质瘤的 57%。尽管基于手术的多模式治疗取得了进展，但胶质母细胞瘤本质上具有侵袭性，导致复发率超过 90%。治疗带来的选择压力所引发的突变负荷增加，以及肿瘤样细胞比例较高，使得复发性胶质母细胞瘤更具侵袭性。

在各种适应性机制中，残余胶质母细胞瘤细胞上 PD-L1 的过度表达为复发预防中的免疫检查点阻断（ICB）疗法提供了分子靶点。但不幸的是，相当一部分术后患者对基于 PD-L1 阻断的疗法响应有限。术后肿瘤微环境（pTME）中免疫抑制的加剧，包括细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的耗竭、免疫抑制细胞的浸润以及免疫监视功能的失效，已被认为与临床获益减少有关。

鉴于这些因素，重塑术后肿瘤微环境（pTME）内的免疫格局可能是一种干预策略，有助于增强免疫检查点阻断（ICB）疗法对胶质母细胞瘤（GBM）复发的响应性和持久性。

现有的调节方法侧重于免疫细胞功能调节、代谢重编程和表观遗传操作。这些干预措施旨在增强免疫介导的肿瘤识别和清除。凭借可控的递送能力，药物递送系统能够克服生物屏障，提高药物生物利用度，并将全身不良反应降至最低，从而有助于调节肿瘤微环境。特别是，可植入和原位形成的制剂显示出前景，它们能够直接调节肿瘤微环境（例如乳酸、氧气和谷胱甘肽等）的环境特性，并刺激切除腔内的效应细胞。这为免疫检查点阻断疗法创造了免疫学上有利的微环境。然而，局部 pTME 调节所引发的代谢环境变化以及持续的抗原刺激可能会加速驻留 CTL 的耗竭。此外，近期的研究表明，免疫检查点阻断（ICB）疗法的疗效取决于免疫检查点抑制的效率以及外周 CTL 向肿瘤部位的募集情况。胶质母细胞瘤切除腔的酸性环境（pH 值约为 7.0）会导致 CTL 的趋化性脱敏，从而妨碍其向 pTME 的浸润。

这些发现凸显了开发能够对细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的募集、细胞功能重塑以及免疫检查点阻断（ICB）进行程序性协调的递送系统的需求。与免疫级联反应实现精准同步的要求对给药系统的设计和性能提出了极高的要求。因此，这种潜在的治疗策略尚未成功应用于预防胶质母细胞瘤的复发。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种水凝胶纤维复合设备（hydrogel-fiber composite device，HFCD），作为局部药物递送支架，通过协调术后肿瘤微环境（pTME）的调控来抑制胶质母细胞瘤（GBM）的复发。

HFCD 具有碳酸钠交联的季铵化壳聚糖（QCS）水凝胶和分层结构的静电纺丝纤维。这些纤维在其内部腔体中封装了 CXCL10，而在 PLGA 基质中封装了 PD-L1 抑制剂。其在植入 GBM 切除腔后，其中的碳酸钠中和了酸性 pTME，同时水凝胶分解，暴露出分层结构的纤维，纤维内部腔体因吸水而破裂，释放出 CXCL10，形成趋化梯度，特异性地将细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）招募到 pTME 中。从 PLGA 基质中持续释放的 PD-L1 抑制剂维持 PD-L1 的阻断，增强浸润 CTL 对残余 GBM 细胞的识别和细胞毒性活性。通过时空协调免疫调控，该策略减轻了胶质母细胞瘤 pTME 的免疫抑制，并增强了免疫检查点阻断介导的对 GBM 复发的防护作用。

在原位 GBM 切除模型中，HFCD 治疗实现了 40%的无复发生存率，并将中位生存期延长至 49 天，同时诱导了免疫记忆反应。

这些结果表明 HFCD 是一种有前景的胶质母细胞瘤（GBM）辅助治疗设备，具有临床转化潜力和对免疫抑制性肿瘤的可扩展性。