Trends Neurosci最新综述：腹侧被盖区（VTA）——压力下的“情绪指挥家”

图1 啮齿类动物VTA中多巴胺（DA）、GABA 和谷氨酸（Glu）神经元的主要投射通路及其行为功能

VTA已成为调节对急性与慢性压力的即时反应和长期适应的关键脑区。该区域的神经元对压力刺激高度敏感并调控一系列与奖赏、回避、动机和学习相关的行为。要理解VTA在应对和适应压力中的作用，需要整合复杂且有时相互矛盾的数据。VTA神经元活动与压力之间的关系在很大程度上取决于压力的类型、持续时间和强度，不同的压力范式可能产生相似的行为效应，却导致VTA神经环路功能上的相反变化。这些在不同范式之间以及个体之间的反应差异，可以作为探索VTA如何适应经验，并在持续挑战中调节行为的重要工具。

VTA包含多种类型的神经元包括多巴胺能、GABA能和谷氨酸能神经元，其中许多神经元能够共释放多种神经递质。来自局部和远端脑区的突触输入使VTA成为一个中枢节点，将参与情绪和显著性信息处理的神经网络与执行功能相关的神经通路连接在一起。多巴胺能神经元构成了VTA中神经元的大多数（在啮齿类动物中约占60%）；其中一部分细胞还可以共释放GABA和/或谷氨酸。这些多巴胺神经元投射到边缘系统和大脑皮层区域，通常形成相对独立的通路，重叠较少，也较少形成侧支。VTA的主要多巴胺输出包括内侧和外侧伏隔核（NAc）、内侧前额叶皮层（mPFC）和杏仁核。

多巴胺神经元尤其在基于努力和价值的决策中起重要作用，特别是计算目标导向行为中具有行为意义的刺激和结果的预期价值。此外，它们还参与社交行为、认知、内部状态监测、时间感知以及运动强度调节。VTA的GABA能和谷氨酸能神经元与多巴胺能和非多巴胺能神经元形成局部连接，并通过改变多巴胺能神经元的兴奋性来影响行为。然而，这些神经元也向远端脑区发出投射，从而对行为产生不依赖于多巴胺的影响。其中一些投射与多巴胺神经元并行投射到如伏隔核等区域，另一些则投射到如外侧缰核等几乎不接受多巴胺输入的脑区。GABA能和谷氨酸能神经元都影响奖赏获取、强化与预期、动机、应激反应和睡眠。尽管VTA中的GABA能和谷氨酸能神经元本身都具有显著异质性，但目前对这些神经元亚型在分子和生理层面的分类仍缺乏共识，这成为理解其功能角色的一大障碍。作者认为，这些差异表明VTA在整合体内平衡和情绪信号方面发挥了作用，从而根据压力的需求和特征来引导未来的行为。

图2 重复应激的异质性效应

很明显，VTA中压力诱导反应的一些异质性可以归因于不同的多巴胺能神经元亚群。目前关于压力对VTA影响的研究大多依赖于从电生理和神经化学特性对多巴胺能、谷氨酸能和GABA能神经元的大致分类。然而，在过去十年中，研究者开始更加关注投射到特定脑区的多巴胺能神经元，这种方法揭示了这些神经元群体及其在不同行为情境中反应的高度异质性。这些神经元群体之间的差异在急性压力条件下尤其显著，因为位于VTA不同区域、投射目标不同的神经元对厌恶刺激的反应各不相同。

可以预见的是，在同一投射路径内或不同投射路径之间还存在其他结构差异。此外，诸如对神经调质的反应、内在兴奋性或放电模式等因素也可能导致反应的异质性。例如，在VTA中，束缚应激会特异性地增强那些具有高基础爆发率的神经元的爆发活动，这可能反映了不同投射神经元之间基础爆发率的差异，也可能意味着原本活跃的神经元更易被激活，类似于海马中记忆痕迹的形成机制，即高度活跃的神经元更容易被纳入神经元集合。慢性压力范式同样表现出投射特异性的多巴胺神经元放电变化，但在同一投射路径中，不同的实验方案也会引发不同的变化，这表明投射路径并不是异质性反应的唯一驱动因素。

理解不同慢性压力范式对多巴胺神经元产生差异性影响的关键，在于将慢性压力视为由多个 压力单元 组成的动态序列，包括急性压力事件、威胁期、缓解期以及对行为效用的学习过程。VTA作为整合中心，其状态反映了这些经验单元之间的相互作用，以及随时间累积所引发的赫布式和稳态可塑性变化。VTA接收来自广泛脑区的输入，反映动物内部状态和外部环境，在每次压力事件中处理的是多维而非单一的 压力 信号。尽管部分输入（如HPA轴激素、去甲肾上腺素、强啡肽）在多种压力中普遍存在，但许多输入（如本体感觉、内感受、情绪效价、代谢信号）因压力源不同而异，导致不同慢性压力范式本质上代表了不同的生存挑战。例如，慢性社交挫败应激（CSDS）包含短暂身体应激与长期心理威胁，而不可预测慢性应激则涉及多变的社会与稳态挑战，因此激活不同输入并诱导不同形式的突触可塑性。这些输入之间可能存在协同性或许可性机制，共同调控VTA输出并通过重新组织输入结构，使个体对未来的压力源产生行为和生理上的预适应，表现为回避行为、摄食与活动模式变化或探索策略的转换。

此外，不同类型的可塑性持续时间不同，与能量需求相关的改变可能随恢复消失，而情境相关的可塑性可能长期存在，导致VTA产生多阶段的生理影响。值得注意的是，VTA中的GABA神经元在整合多源信息中起关键作用，许多输入通路更倾向于与GABA神经元建立连接，使其成为调控多巴胺神经元的 门控 节点。研究发现，NAc深部脑刺激可通过VTA GABA神经元介导的去抑制作用逆转应激引发的行为缺陷。个体间的行为反应差异也为揭示压力影响行为结果的机制提供了重要线索，结合行为分析与外周生理指标监测有助于识别压力过程与后果之间的关联，并为干预提供潜在靶点。