CSC：促癌异常竟成阿尔茨海默病保护伞？贝勒医学院团队发现，TET2突变型髓系细胞会进入大脑和增强吞噬作用，抑制阿尔茨海默病发展

CSC：促癌异常竟成阿尔茨海默病保护伞？贝勒医学院团队发现，TET2突变型髓系细胞会进入大脑和增强吞噬作用，抑制阿尔茨海默病发展

来源：奇点糕 2025-07-24 10:00

造血（HSC）是人体内一种高度自我更新的细胞类型，通过精确的分化与增殖维持血液系统的平衡。然而，随着年龄的增长和环境压力的积累，也会不堪重负，发生克隆性造血（CH），即由于基因突变引发异常增殖，导致一个或多个携带基因突变的克隆体在骨髓中占主导地位，打破髓系细胞的生成平衡。

克隆性造血影响着约20%的老年人。其中，90%以上的克隆性造血是由DNMT3A或TET2基因突变引起的。

尽管克隆性造血本身并不直接表现为疾病，但它常伴随细胞功能的变化，提高外周免疫细胞产生促炎细胞因子的能力、增强全身炎症反应，这可能影响其他疾病的进程。已有研究表明，克隆性造血与心疾病、慢性阻塞性肺疾病、等多种年龄相关疾病以及全因死亡相关。

可谁能想到，汝之蜜糖、彼之砒霜。近日发表在Cell Stem Cell期刊上的一篇论文表明，克隆性造血竟然对大脑有一定保护作用，减轻（AD）的进展。

美国贝勒医学院的Katherine Y. King团队通过对人类数据库进行分析以及小鼠实验模型验证，TET2突变驱动的克隆性造血与AD风险呈负相关。研究结果表明，TET2突变型克隆性造血不仅可以增强外周免疫细胞向系统的浸润，还可以提高这些成功打入大脑屏障的免疫细胞的吞噬能力，从而提高 -淀粉样蛋白的清除率，从而减缓AD进程的机制。

克隆性造血与许多年龄相关疾病挂钩，让人很容易联想到，克隆性造血是否也掺和一脚AD的进展。

在这项研究中，首先，研究者们利用英国生物样本数据库对451053名参与者（平均年龄57岁）的全外显子组数据进行了分析，其中3637名在随访过程中发展为晚发型阿尔茨海默病（LOAD），且这些人群中约6%（203人）有克隆性造血。

研究发现，整体克隆性造血与LOAD的发生风险没有显著关联（OR=0.98，p=0.76），意味着克隆性造血本身并不会显著影响LOAD的发生。然而，具体到个别突变类型时发现，TET2突变驱动的克隆性造血与LOAD风险显著负相关，TET2突变的个体发生LOAD的风险降低47%（OR=0.53，p=0.01）。相比之下，DNMT3A、ASXL1和SF3B1突变驱动的克隆性造血并未显示出与LOAD风险的显著关联。

这在5xFAD小鼠模型实验中也得到了证实。研究者们将不同基因突变型以及野生型小鼠的骨髓，移植到受辐射处理、体内原有骨髓细胞被清除的5xFAD小鼠中（以下简称突变型小鼠或野生型小鼠）。

结果显示，在低剂量脂多糖诱导的全身慢性炎症环境下，只有TET2突变型小鼠相比野生型表现出显著的记忆功能改善，且 -淀粉样蛋白斑块数量显著减少；而Dnmt3a突变小鼠则没有类似改善，反而焦虑水平显著增加。

这些数据表明，外周免疫细胞的TET2突变有助于改善小鼠的AD病理进程。

研究者们对大脑小胶质细胞的表型进行分析，发现TET2突变型小鼠与野生型小鼠相比，尽管小胶质细胞的数量相似，但TET2突变型小鼠大脑里出现了很多由TET2突变型髓系细胞 伪装 的小胶质细胞。换句话说，TET2突变型外周免疫细胞不仅突破大脑屏障完成入驻，还表现出小胶质细胞样表型。

这些TET2突变型的外来者，是来帮忙的吗？

体外实验中，通过对人类诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的小胶质细胞进行功能性分析，研究者们发现TET2突变型iPSCs衍生的小胶质细胞在脂多糖刺激后表现出显著的吞噬功能增强，能够相比野生型、DNMT3A突变型更有效地清除 -淀粉样斑块。进一步的转录组分析显示，TET2突变型iPSCs衍生的小胶质细胞与吞噬作用相关的基因表达上调，同时分泌更多的CCL2、CCL5等趋化因子，这些分子在招募外周免疫细胞穿过血脑屏障过程中发挥关键作用。

根据小鼠实验，研究者们找到了被TET2突变型髓系细胞衍生的小胶质细胞调遣而来的外周免疫细胞，主要类型是非经典单核细胞和M1型巨噬细胞。

在TET2突变型小鼠大脑中，这些外周免疫细胞响应号召，穿过血脑屏障，协助 原住民 小胶质细胞以及强化过的 伪装 小胶质细胞，一起清除大脑损伤组织，包括 -淀粉样斑块。与此同时，脑内原有的疾病相关小胶质细胞比例下降，静息态小胶质细胞增多，这种免疫细胞组成的重构有助于避免LOAD中常见的小胶质细胞功能失调。

令人在意的是，2，克隆性造血与AD痴呆风险下降36%有关，而且孟德尔随机化分析支持了其中的因果关联。不仅如此，该研究还发现，克隆性造血携带者外周血中检测到的突变同样也存在于大量小胶质细胞中。

这似乎，与本次研究的结果不谋而合。

总之，这项研究不仅加深了我们对克隆性造血与AD之间关系的理解，也为未来的免疫调节治疗提供了新的方向，比如利用外周免疫细胞清除脑内病理。