4 天从干细胞到小胶质细胞！Nat Commun：哈佛团队提出快速构建微胶质细胞的新范式！

来源：100医药网 2025-06-18 09:06

在生物科技日新月异的今天，干细胞技术无疑已成为最受瞩目的前沿领域之一，想象一下，如果我们能从一颗小小的干细胞中培育出具有特定功能的细胞，比如能高效获得具备免疫和清除功能的小胶质细胞（microglia），将极大推动对脑部疾病的建模、机制解析与干预手段的开发。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为 Iterative transcription factor screening enables rapid generation of microglia-like cells from human iPSC 的研究报告中，来自哈佛医学等机构的科学家们提出了一种名为 迭代转录因子筛选（iterative transcription factor screening） 的创新策略，仅用4天时间，即可将人类诱导多能干细胞（iPSC）高效转化为功能高度相似的小胶质样细胞（TFiMGLs），为神经免疫研究与疾病建模开辟了全新路径。

小胶质细胞是中枢神经系统中的原生免疫细胞，承担病原识别、炎症调控与细胞吞噬等重要功能，广泛参与阿尔茨海默病、帕金森病、自闭症等多种神经疾病的发生发展。然而，传统获取人源小胶质细胞的方式存在获取难、纯度低和体外维持困难等问题，难以满足疾病研究和精准治疗的需求。为此，该研究尝试通过转录因子重编程策略，从iPSC出发，直接推动其快速向小胶质细胞命运转化，突破传统分化流程周期长、效率低的瓶颈。

研究人员基于转录因子驱动的细胞命运调控原理，首先构建了包含多种候选转录因子的表达库，并通过病毒转染将其引入人iPSC中。为了快速筛选最优组合，研究人员引入单细胞RNA测序技术（scRNA-seq），对转染后细胞的表达谱进行高通量分析。通过两轮迭代的筛选流程，最终锁定了六个关键转录因子：SPI1、CEBPA、FLI1、MEF2C、CEBPB 和 IRF8。这一组合被证明可以在极短时间内（仅4天）高效诱导iPSC生成小胶质样细胞TFiMGLs。

第一轮联合筛选确定了一组初始转录因子（TFs），用于诱导小胶质细胞基因表达

值得注意的是，TFiMGLs在表型和功能上与人原代小胶质细胞高度相似，能够表达CX3CR1、ITGAM、TMEM119等小胶质细胞标志基因，并具备清除细胞碎片的吞噬能力以及对免疫刺激的响应性。这不仅验证了转录因子组合的有效性，也为未来构建人类类脑模型和研究小胶质细胞在神经疾病中的作用提供了理想的细胞来源。

TFiMGLs表达典型小胶质细胞标志物以及TFiMGLs中小胶质细胞标志物的表达比例统计

此外，研究还进一步利用TF扰动实验数据，重建了细胞命运转化过程中涉及的基因调控网络，为理解小胶质细胞发育调控的核心机制提供了理论基础和系统视角。相比传统方法，这一研究展现出前所未有的时效性、精准性和可拓展性，尤其适用于疾病特异性iPSC系的功能细胞诱导，为个体化神经疾病研究和再生医学提供了强有力的支持。

总的来说，这项研究的亮点在于其高效性和创新性，研究人员不仅通过迭代转录因子筛选方法，成功在短时间内将iPSC转化为功能类似的小胶质细胞，为神经科学研究提供了一种全新的细胞来源，还开发了基于TF扰动数据的基因调控网络构建方法，为进一步探索细胞命运转变的分子机制开辟了新途径。未来，研究人员还将关注TFiMGLs的长期稳定性和功能完整性及其在体内环境中的表现。（100yiyao.com）

参考文献：

Liu, S., Li, L., Zhang, F.et al..Nat Commun16, 5136 (2025). doi：10.1038/s41467-025-59596-3