《细胞》：破解CAR

《细胞》：破解CAR-T损害认知谜团！斯坦福团队发现，CAR-T细胞会诱发小胶质细胞反应性和少突胶质细胞稳态障碍

来源：奇点糕 2025-05-15 11:29

《细胞》杂志发表了来自斯坦福大学科研团队的论文，研究者们对嵌合抗原受体T细胞（）疗法的认知障碍问题进行了探索，实验结果显示CAR-T的确会损害认知功能并带来持续的系统反应，主要表现为小胶质细胞反应性、少突胶质细胞稳态失衡和海马神经破坏。这些表现在接受过CAR-T治疗的人类患者的脑组织样本中也得到了确认。

CAR-T导致认知障碍的机制与趋化因子水平升高密不可分。研究者发现，在特定时间窗耗竭小胶质细胞或阻断CCR3趋化因子受体能够有效改善神经细胞缺陷和认知障碍。

CAR-T疗法在治疗血液系统肿瘤上可谓颇有成效，已经批准靶向CD19的CAR-T疗法用于治疗急性淋巴细胞（ALL）和其他血液系统癌症。CAR-T疗法存在潜在的长期神经毒性，有早期临床报告表明，患者在治疗后1年可能会出现一定的长期神经系统症状，包括注意力和记忆力的不足。了解这背后的机制对于改善患者的至关重要。

研究者在小鼠中开展了实验，共选择了H3K27M改变的弥漫性脑桥脑胶质瘤（DIPG）、前B细胞ALL、两种、瘤五个癌症模型。DIPG仅侵袭中枢神经系统，ALL和主要侵袭外周但也可以涉及中枢，而骨肉瘤仅侵袭外周。另外，两种骨肉瘤模型在侵袭性上有所不同，一种较为温和，在CAR-T治疗中释放的细胞因子和趋化因子水平较低；另外一种侵袭性高，治疗时释放的细胞因子和趋化因子水平高。

实验通过改良的新型物体识别测试（NORT）来测试小鼠的认知功能，以评估注意力和短期记忆。实验结果显示，在DIPG、ALL和侵袭性骨肉瘤小鼠中，CAR-T治疗清除肿瘤后都导致了小鼠的认知缺陷，但故意脱靶的CAR-T及作为对照的模拟T细胞治疗小鼠没有出现认知问题。

有趣的是，温和骨肉瘤小鼠在治疗后没有出现认知问题。研究者对比了温和骨肉瘤小鼠和侵袭性骨肉瘤小鼠在治疗后的脑脊液细胞因子水平，发现侵袭性骨肉瘤小鼠的TNF- 、IL-6等显著升高。

这一现象在发生了认知障碍的小鼠中非常常见，研究者还观察到CCL11、CCL2、CCL7和CXCL10水平的持续升高，尤其是CCL11特别值得关注，这是一种已知与认知障碍、海马体小胶质细胞反应性和海马神经发生减少有关的趋化因子。

果不其然。研究者检查发现，在CAR-T清除肿瘤后，小鼠皮质和海马白质中的小胶质细胞数量和反应性均显著增加，RNA测序结果显示这些小胶质细胞的转录状态非常接近在炎症性髓鞘疾病中观察到的小胶质细胞。

小胶质细胞反应性会破坏少突胶质细胞稳态和可塑性。研究者检查发现，DIPG、ALL和侵袭性骨肉瘤小鼠在CAR-T给药1个月后，皮质下少突胶质细胞前体细胞（OPC）减少了20-25%，少突胶质细胞减少了25-35%。少突胶质细胞的减少意味着髓鞘稳态也遭到了破坏，DIPG小鼠皮质下白质髓鞘轴突密度降低了约20%。

更惊心的是，CAR-T疗法还破坏了海马神经发生，在DIPG、ALL和侵袭性骨肉瘤小鼠中，海马神经发生减少了40-50%。

研究者分析了GD2-CAR-T治疗DIPG患者的组织样本数据（来自NCT04196413），同样观察到了与小胶质细胞反应性一致的转录变化。

遗憾的是，常用于治疗CAR-T急性神经毒性的IL-1受体拮抗剂阿那白滞素，并不能改善CAR-T带来的小胶质细胞变化和认知障碍。

研究者尝试耗竭小鼠的小胶质细胞，发现在CAR-T治疗后第14天-28天耗竭小鼠的小胶质细胞，然后让小鼠在第28天至35天重新分化增殖小胶质细胞，能够有效增加少突胶质细胞数量和改善认知。而在更早的时间段（0-14天）耗竭小胶质细胞会带来CCL11的升高同时并不能改善认知，研究者认为CCL11信号转导可能是潜在的治疗靶点。

这一猜测在后续的实验中得以证实。研究者使用小分子药物抑制了CCL11受体CCR3，成功恢复了少突胶质细胞数量并改善了CAR-T带来的认知障碍问题。