小鼠基因Lilrb4a是人白细胞免疫球蛋白样受体B4（LILRB4）的同源基因，该基因在阿尔茨海默病模型小鼠的小胶质细胞中表达显著上调，且参与载脂蛋白E（APOE）相关信号通路。但在APOE4遗传背景下，该基因对淀粉样病变的调控作用尚不明确。
2026年6月22日，重庆医科大学王超、蒋理、田鑫共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Lilrb4a Suppression Reprograms Microglia to Mitigate APOE4-Associated Amyloid Plaques and Cerebral Amyloid Angiopathy in Association With a PPAR-Linked Pro-Clearance State的研究论文。
本研究采用携带人源APOE4的5xFAD小鼠，通过基因敲除或反义寡核苷酸干预两种方式下调Lilrb4a表达，探究其生物学效应。两种干预手段均可显著减轻大脑皮层淀粉样斑块负荷与APOE4相关脑淀粉样血管病变，且不会改变β淀粉样蛋白（Aβ）的生成水平。
RNA测序结果显示，Lilrb4a敲除小鼠体内过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）相关通路及多种代谢通路显著富集。与之相符，生化检测结果表明：Lilrb4a缺失可降低磷酸化SHP-2（p-SHP-2）、磷酸化NF-κB-p65、磷酸化STAT1（p-STAT1）的表达，上调磷酸化STAT3（p-STAT3），同时诱导Arg-1、TGF-β、Cyp2e1等抗炎、促清除效应分子表达。
原代小胶质细胞药物干预实验证实，抑制Lilrb4a后Aβ摄取与降解能力提升的效应依赖PPAR-γ信号通路；体外实验中激活PPAR-γ可重现促清除相关核心表型，体内动物实验也能够缓解淀粉样病理损伤。
综上，本研究数据证实Lilrb4a是与APOE4相关的小胶质细胞检查点分子，可介导淀粉样蛋白清除功能受损；同时明确PPAR介导的促清除程序是该调控通路下游关键效应环节。
阿尔茨海默病（AD）是痴呆的首要致病原因，以进行性认知功能衰退为特征，同时伴随特征性病理损伤：细胞外β 淀粉样蛋白（Aβ）斑块、脑淀粉样血管病（CAA），以及由过度磷酸化tau 蛋白形成的胞内神经原纤维缠结。
在各类遗传风险因子中，载脂蛋白E4（APOE4）等位基因对晚发性AD 发病风险的影响最强；相较于APOE3 亚型，APOE4 会加剧淀粉样蛋白沉积、使发病时间提前，并加重脑血管功能损伤。上述临床现象提示，亟需阐明APOE4 调控脑部固有免疫应答的分子检查点。
小胶质细胞是中枢神经系统固有免疫细胞，是调控 AD 病理进程的关键细胞。疾病早期，小胶质细胞可通过吞噬Aβ 聚集物减轻淀粉样斑块负荷；但在慢性激活状态下（尤其携带APOE4 基因的个体），小胶质细胞会向促炎表型转化，吞噬能力下降，同时加重突触与血管损伤。因此，恢复小胶质细胞清除能力、平衡炎症水平已成为AD 领域重要的治疗研发思路。
白细胞免疫球蛋白样受体 B4（LILRB4）是一种抑制性免疫受体，表达于髓系细胞，在AD 患者脑组织的小胶质细胞中表达显著上调，被视作疾病相关小胶质细胞的标志物。小鼠体内Lilrb4 基因座编码两种亚型：Lilrb4a 与 Lilrb4b，其中Lilrb4a 是脑组织内主要表达的亚型。
现有新证据表明，LILRB4/Lilrb4a 可与小胶质细胞内APOE 相关信号通路发生交叉调控，提示Lilrb4a 是与 APOE4 相关的潜在抑制性检查点，能够调控下游炎症应答、脂质代谢通路及代谢重塑程序，在斑块相关小胶质细胞中作用尤为突出。
Lilrb4a活化引发的SHP2 激活可进一步调控NF-κB、酪氨酸激酶- 信号转导与转录激活因子（JAK–STAT）通路，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR‑γ）；PPAR‑γ是转录调控因子，与脂质代谢、抗炎表型、持续性吞噬功能密切相关。
尽管已有上述研究，仍存在三大关键科学问题尚未阐明：（1）在APOE4 遗传背景下，Lilrb4a 是否在体内直接参与淀粉样斑块与CAA 的形成；（2）下调Lilrb4a 能否重编程小胶质细胞炎症与代谢通路，提升吞噬能力、促进淀粉样蛋白清除，且该作用不依赖Aβ 生成水平；（3）PPAR‑γ 相关调控程序是否为Lilrb4a 下游效应通路，药物激活 PPAR‑γ 能否复刻部分促清除细胞表型。
ASO介导的Lilrb4a敲低可减轻5EL小鼠的CAA及淀粉样负荷相关病理损伤（图源自Advanced Science）
为解决上述研究空白，本研究采用携带人源 APOE4 的5xFAD 小鼠（5EL），通过基因敲除、体内反义寡核苷酸（ASO）干预两种方式下调Lilrb4a 表达。本研究联合斑块与 CAA 定量组织病理学检测、批量 RNA 测序解析转录组变化，并利用BV2 细胞与原代小胶质细胞功能实验明确其对Aβ 摄取、降解的作用；同时在动物体内验证选择性PPAR‑γ 激动剂对淀粉样病理损伤的干预效果。
本研究结果证实：抑制 Lilrb4a 可诱导小胶质细胞形成促清除表型，改善APOE4 相关淀粉样病变。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202524167