自然杀伤（NK）细胞是关键的固有免疫效应细胞，可通过细胞毒性作用及释放促炎细胞因子直接靶向并杀伤肿瘤细胞或被病原体感染的细胞。此外，NK细胞还具备免疫调控功能，能够调节适应性免疫应答。NK细胞可通过上调抑制性配体或分泌抑制性细胞因子，抑制炎性T细胞的效应功能。

在多种人类肿瘤中，肿瘤内NK细胞相较于健康组织或外周组织中的NK细胞，常表现出独特的表型与功能特征。在免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中，瘤内NK细胞的细胞毒性功能普遍下降，由此引发一个关键问题：这类NK细胞是否存在可促进肿瘤进展的调控作用。

越来越多的研究证据表明细胞代谢在免疫调控中发挥核心作用。代谢重编程紊乱现已被视作异常疾病微环境的典型特征，能够调控甚至重塑免疫应答水平。组蛋白乳酸化是一种与代谢应激相关的表观遗传修饰，可通过改变染色质结构直接调控基因转录。该修饰过程高度依赖细胞内乳酸蓄积。

肿瘤细胞糖酵解活性显著增强，相较于正常细胞会生成并蓄积大量乳酸，这也凸显了在肿瘤发生背景下研究组蛋白乳酸化的重要意义。

另有研究证实组蛋白乳酸化参与调控免疫细胞功能：例如，该修饰可促进M1型巨噬细胞稳态相关基因、CD4⁺T细胞分化相关基因的表达。但目前尚不明确组蛋白乳酸化对瘤内NK细胞表型与功能的影响，尤其不清楚其是否可调控除细胞毒性相关基因以外的其他基因表达。

图形摘要（图源自Cell Reports）

本研究鉴定出一类富集于肝癌组织的胰岛素样生长因子结合蛋白2阳性（IGFBP2⁺）NK细胞亚群，该亚群细胞毒性受损，且与肝癌患者不良预后相关。缺氧肿瘤微环境可诱导NK细胞表达IGFBP2。

机制层面，缺氧促使瘤内NK细胞蓄积乳酸，进而在IGFBP2启动子区域介导组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化修饰（H3K18La），上调IGFBP2转录水平。NK细胞分泌的IGFBP2会抑制邻近肿瘤细胞表面应激相关免疫激活配体（MICA/B、ecto-CRT）的表达，降低肿瘤细胞对细胞毒性免疫细胞的敏感性，最终介导肿瘤免疫逃逸。

采用抗体阻断IGFBP2可提升肿瘤细胞对细胞毒性免疫细胞的杀伤敏感性。此外，在肝癌动物模型中，阻断IGFBP2可与免疫检查点治疗产生协同效应，增强抗肿瘤疗效。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117612