《神经元》：科学家首次发现，TREM2-T96K突变与女性患阿尔茨海默病风险增加相关！

来源：奇点糕 2025-10-25 11:50

小胶质细胞是大脑常驻细胞，可以减少 -淀粉样蛋白（A ）积聚，在（AD）发病机制中起着关键作用。小胶质细胞吞噬功能受损与AD风险增加有关。

Trem2是AD的风险基因之一，在髓系细胞表面表达，可以调节炎症反应和小胶质细胞的吞噬作用，脑脊液可溶性TREM2升高与认知下降减慢和A 累积速度降低有关。Trem2的T96K突变是一种功能获得性突变，在基于家庭和病例对照样本组成的全基因组测序（WGS）数据集中，Trem2T96K与AD风险增加有关。

来自麻省总医院和哈佛医学院的研究团队讨论了Trem2T96K突变在AD中的作用机制。

他们构建了新型Trem2T96K敲入小鼠模型，发现Trem2T96K减少了雌性AD小鼠中A 斑块周围的小胶质细胞聚集，影响了小胶质细胞对A 的吞噬作用。

研究发表在《神经元》杂志上。

研究人员构建了Trem2T96K敲入的小鼠模型，并与5xFAD转基因AD模型小鼠杂交。分析显示，Trem2主要在AD小鼠A 斑块周围的Iba1+小胶质细胞中表达。T96K突变不影响AD小鼠小胶质细胞中Trem2的总表达水平。

对8月龄小鼠模型进行分析，发现Trem2T96K突变并不影响小鼠皮质中的可溶性A 水平，A 斑块负荷和斑块密度均没有显著变化，神经元数量和突触密度也与一般AD小鼠没有显著差异。

Trem2T96K突变导致的变化主要集中在雌性AD小鼠中。Trem2T96K突变显著削弱了雌性AD小鼠中小胶质细胞对A 斑块的反应，皮质和海马中Iba1⁺小胶质细胞总面积减少，A 斑块周围的小胶质细胞聚集显著减少。相比之下，雄性AD小鼠无论是否携带T96K突变，小胶质细胞的数量和聚集程度均无显著差异。

进一步分析显示，Trem2T96K突变改变了小胶质细胞形态，在面对A 积累时，小胶质细胞的突起应该变得短而少，呈变形虫样形态，但此时小胶质细胞突起长度增加，类似稳态小胶质细胞（HOM）。

小鼠和细胞实验结果显示，T96K突变降低了Trem2在细胞膜上的表达比例，可溶性TREM2比例降低，从而损害小胶质细胞对A 的吞噬能力，并且效应呈剂量依赖性。测序分析表明，Trem2T96K突变下调疾病相关小胶质细胞（DAM）基因表达，抑制小胶质细胞从HOM向DAM转化，还下调了炎症通路和吞噬相关基因，降低雌性AD小鼠小胶质细胞对A 斑块的反应能力。

总的来说，研究发现Trem2T96K功能获得性突变显著降低了小胶质细胞包裹A 斑块的能力，减少了吞噬性小胶质细胞的总面积，阻碍了小胶质细胞从HOM向DAM的转化。这是首次在体内研究中证明，Trem2T96K以性别依赖的方式导致小胶质细胞功能受损。

研究结果为TREM2相关的AD发病机制提供了新的见解。