Cell子刊：华西医院仝爱平/牛挺团队开发三特异性NK细胞接合器，安全有效治疗T细胞肿瘤

来源：生物世界 2025-10-14 16:23

T 细胞是一组异质性疾病，复发率和死亡率都很高，其总体预后通常不佳（尤其是与 B 细胞恶性肿瘤相比）。尽管目前诸如化疗之类的策略对某些疾病亚型有益，但对于复发或难治性疾病患者，其疗效仍然有限。因此，开发针对 T 细胞恶性肿瘤的创新疗法势在必行。

CD5是恶性 T 细胞的特征性标志物，几乎在所有正常 T 细胞上均有表达。因此，在治疗 T 细胞恶性肿瘤时，不表达 CD5 的自然杀伤（NK）细胞，可能比基于 T 细胞的疗法具有更好的安全性。

2025 年 10 月 8 日，四川大学华西医院仝爱平教授、牛挺教授等在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：A nanobody-based tri-specific NK cell engager targeting CD5 triggers antitumor immunity的研究论文。

该研究开发了一种基于纳米抗体的三特异性 NK 细胞接合器（tri-NKCE），通过靶向 CD5，对 CD5+恶性表现出更强的抗肿瘤效果，与 CD5- 细胞相比，这种三特异性 NK 细胞接合器可避免对正常 T 细胞产生脱靶毒性作用。

CD5在正常 T 细胞和一小部分 B 细胞上表达，由于其在大多数 T 细胞恶性肿瘤中高度积累，但在造血中不存在，因此被认为是一个理想的治疗靶点。之前的临床前研究表明，CD5-CAR-T 细胞在 CD5 阳性的 T 细胞急性淋巴细胞（T-ALL）模型中发挥了抗肿瘤作用。

然而，由于 CAR-T 细胞也表 CD5，这导致了 CD5-CAR-T 细胞的自相残杀，最终限制了扩增和疗效。使用CRISPR-Cas9 基因编辑技术敲除CAR-T 细胞的 CD5 能够减少这种自相残杀，但 CD5 在维持 T 细胞功能方面发挥着关键作用，敲除 CD5 是否会影响 CAR-T 细胞的正常功能仍有待进一步确认。此外，CD5-CAR-T 细胞还会靶向正常 T 细胞，导致意外的 T 细胞减少症。这些局限性凸显了寻找一种可能克服 CAR-T 细胞缺点的替代细胞类型的必要性。

自然杀伤（NK）细胞是先天系统的重要组成部分，能够识别并清除病毒感染细胞和肿瘤细胞。临床试验表明，NK 细胞的过继转移是安全的，不存在移植物抗宿主病的风险。此外，除了 CD7 外，NK 细胞上未检测到 T 细胞恶性肿瘤的靶抗原。

CAR-NK 细胞是治疗 T 细胞恶性肿瘤的一种有前景的方法，同时避免了 CAR-T 细胞之间的相互杀伤。然而，外周血来源的 NK 细胞难以进行基因编辑修饰，且其寿命短，抗肿瘤效力有限。

NK-92 细胞已被用作 CD5-CAR 转导的替代细胞系，并已证明对 CD5+恶性细胞有效。不过，由于 NK-92 细胞源自，临床使用前必须进行辐照处理，这限制了其在体内的持久性。

NK 细胞接合器（NKCE），是一类通过重组蛋白技术构建的双特异性或多特异性分子，能够同时结合肿瘤细胞表面的靶抗原和 NK 细胞表面的激活受体，从而特异性引导 NK 细胞识别并杀伤肿瘤细胞，其相较于 CAR-NK 细胞展现出若干优势，并能诱导出类似 CAR 的活性。

在这项最新研究中，研究团队通过CD16a 纳米抗体与高亲和力抗 CD5 抗体的特异性结合，生成了一种CD5 靶向的 NK 细胞接合器，并在体外实验中证实了其抗肿瘤效力。研究团队进一步引入了 IL-15R /IL-15，经过修饰的三特异性 NK 细胞接合器（tri-NKCE），对 CD5+恶性肿瘤细胞表现出更强的抗肿瘤效果，产生更多的细胞因子和趋化因子。

在体内实验中，三特异性NK 细胞接合器通过增强 NK 细胞增殖表现出更强的细胞毒性作用。与 CD5-CAR-T 细胞相比，这种三特异性NK 细胞接合器可避免对正常 T 细胞产生脱靶毒性作用。

总的来说，该研究开发的三特异性NK 细胞接合器，为 T 细胞恶性肿瘤提供了一种更安全且经济有效的免疫疗法。