人体自带“抗癌刹车”被找到！Science：新研究从结构上揭示c-MYC基因启动子中的G-四链体识别核仁素蛋白机制

人体自带“抗癌刹车”被找到！Science：新研究从结构上揭示c-MYC基因启动子中的G-四链体识别核仁素蛋白机制

来源：100医药网 2025-09-30 16:11

能否利用天然的癌症抑制机制来阻止这种疾病？这是可能的，但要利用自然界设计的系统，我们必须首先理解它。由普渡大学团队领导的研究人员正在探索一种抑制与癌症相关的疯狂细胞分裂的分子机制。他们的工作为开发能利用该机制效果的药物打开了大门。

"我们认为这个系统是在癌症背景下自然进化出来的。它就像一个制动系统。所以我们现在要问的是， 我们如何能将其用于药物发现？ " 普渡大学药学院Borch药物化学与分子药理学系的Martha and Fred Borch癌症治疗学讲席教授、杰出教授Danzhou Yang说道。该团队的最新研究发表在《科学》杂志上。

在达到单个原子分辨率的图像中，研究人员展示了这个"刹车"如何工作：一个蛋白质与一段和癌症相关的DNA结合，就像两块乐高积木咬合在一起。这段DNA是c-MYC基因的一部分，当该基因调控失常时，它是所有血癌和80% 人类实体瘤的主要驱动因素。

MYC癌基因在癌症的发生和进展中扮演重要角色，它是驱动细胞生长、增殖和代谢的"主调控因子"。当c-MYC基因与核仁素（nucleolin）蛋白结合时，该基因就无法被复制，从而阻断了不受控的细胞分裂中的一个必要步骤。

确定DNA和这种蛋白质之间形成的复合物结构本身就是一项成就，但该复合物不寻常的形状同样具有启发性。Yang的团队发现，核仁素上的四个模块，就像串在线上的珠子，以一种全新的球状结构结合到DNA的四个相连环上。

"我们发现的机制完全改变了范式。没人预料到DNA的这种结合模式，"Yang说。"每个球状体与一个环的结合较弱。但结合在一起时，你就有了这种协同结合，它非常特异且非常牢固。"

DNA仅用四种称为核苷酸的分子链来编码构建蛋白质的指令，其系统类似于莫尔斯电码。在不使用时，细胞基因组中的两条DNA链像拉链一样结合在一起，形成熟悉的双螺旋结构。但在细胞的整个生命周期中，两条链会不断地沿其长度间隔"解链"，使得一条链上的基因被转录成RNA，这是表达基因以根据DNA指令生产所需材料的第一步。

一些基因编码帮助细胞分裂成两个细胞的材料指令，这是一个受到严格控制的复杂过程。基因突变、环境因素以及改变特定基因表达频率的变化都可能破坏这一过程，导致细胞生长和分裂失控，从而引发癌症。

c-MYC基因是这种严格调控的一部分。它编码产生c-MYC蛋白的指令，该蛋白是称为转录因子的蛋白质家族的一员，通过控制其他基因表达的蛋白量，其作用就像许多其他基因的启动开关。C-MYC有助于调节细胞过程，如细胞生长、分裂甚至反应。c-MYC基因的突变形式通过产生过量的c-MYC转录因子并破坏正确的转录节奏来驱动癌症。

但Yang表示，不知何故，进化已经注意到这个问题并采取了遏制措施。当DNA解链时，富含鸟嘌呤核苷酸的DNA片段有时会聚集在一起，形成一种称为G-四链体的奇特临时"结"。在c-MYC基因中发现了这样的区域，并且当c-MYC基因以与癌症一致的异常快速速率被访问时，G-四链体"结"出现的频率远远高于健康细胞。

但如果核仁素与G-四链体结合，它就会稳住这个"结"，阻止转录机制与基因结合，从而中止转录。这种缓解只是暂时的，因为G-四链体寿命很短。但它是一个可以阻止癌症的有效机制 也是研究人员可以改进的机制。"如果我们能靶向这个G-四链体，稳定它与核仁素的复合物，并使其寿命大大延长，我们就可以关闭c-MYC的转录。这可以抑制甚至治愈癌症，"Yang说。

c-MYC是众所周知的促进癌症发展的基因，Yang说它是药物发现的热门靶点。c-MYC G-四链体是一个可行的药物靶点，在原子水平上了解G-四链体与核仁素复合物的精确三维结构 即乐高积木如何咬合在一起，使得设计一种既能粘附在G-四链体上也能粘附在核仁素上、但持续时间更长的药物成为可能。

这项新的研究提供了这种水平的细节，并揭示了模块化蛋白质与球状DNA环之间四部分结合的惊人特性。他们的详细结构示意图展示了G-四链体中的球状DNA如何呈现出四个环，为蛋白质提供了停靠位点。通常，像核仁素这样的模块化蛋白质与DNA只形成弱连接。但在这种情况下，核仁素上的四个模块与球状DNA上的所有四个环结合。

"我们可以看到这种模块化蛋白质如何与球状DNA G-四链体结构的所有四个环结合，形成非常牢固的结合，"Yang说。"这不仅对癌症很重要，对生物学的许多其他方面也很重要。G-四链体可以在许多具有重要功能作用的富含鸟嘌呤的序列中形成。"

在进一步的研究中，Yang将继续收集关于G-四链体如何与其他蛋白质相互作用以控制转录的细节，Yang称之为"基于G-四链体的表观遗传转录控制"，从而为药物发现绘制更清晰的蓝图。有了这些信息，她的团队将探索能够与G-四链体及相关蛋白质结合的药物，寻找Yang所说的"致癌表观遗传转录控制抑制剂"。（100yiyao.com）

参考文献：

Luying Chen et al, , Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr1752.