Science：发现两个关键基因控制细胞中初级纤毛产生

来源：100医药网 2025-09-30 14:07

有人可能说它看起来像手指，也有人可能觉得它像蠕虫。该领域的科学家常将其比作天线。它的学名是初级纤毛。这种细长的微观附属结构从人体大多数细胞的表面突出 然而多年以来，它却完全缺失于教科书的插图之中。

科学家们大约在2003年开始更加关注初级纤毛。当时，纪念斯隆凯特琳癌症中心的一位已故科学家Kathryn Anderson博士发现，初级纤毛在胚胎发育中扮演着极其重要的角色：它们处理来自称为Hedgehog的蛋白质家族的信号，这些信号指示早期胚胎的模式形成，包括神经管的形成。

自此，这种天线状的细胞器成为了研究的热点，部分原因是初级纤毛的缺陷会导致一系列医学问题 从听力损失和腭裂到内脏器官错位。但一个尚未解答的主要问题是，究竟是哪些分子信号首先告诉细胞要制造一根初级纤毛。

在一项新的研究中，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）发育生物学家Yinwen Liang博士和Alexandra Joyner博士报告称，他们已经解开了部分谜团：两种转录因子SP5和SP8，充当了纤毛形成起始的一种开关。在没有初级纤毛的细胞中，开启这些基因可以促使它们构建一根纤毛。

这项成果对于理解和治疗由初级纤毛缺失或（称为纤毛病）引起的疾病具有直接和长远的意义。纤毛病影响全球1/2000的人口。

运用新工具研究纤毛形成

当Joyner实验室的高级科学家、曾在Kathryn Anderson实验室担任博士后的Liang博士最初开始思考为何某些细胞类型有初级纤毛而其他细胞没有时，她怀疑这是一种优先解聚的情况 即，缺乏初级纤毛的细胞会主动促进该结构的解聚。而在能形成初级纤毛的细胞中，或许这个解聚过程被关闭了，因此蛋白质得以积累并形成纤毛。

但旨在靶向和阻断这种解聚的实验对初级纤毛的存在与否影响甚微。这促使Liang博士与Joyner博士合作，后者在斯隆凯特琳研究所的实验室拥有研究基因如何调控发育过程的优异工具。他们认为，如果解聚不是关键，那么也许是开启或关闭特定基因的转录因子决定了细胞是否构建初级纤毛。

为了探究这个问题，Liang和Joyner博士首先使用了一种称为单细胞RNA测序的方法，来识别在具有和不具有初级纤毛的细胞类型中，哪些参与纤毛形成和功能的基因被激活。科学家们利用了一个事实：小鼠胚胎中的大多数细胞都有初级纤毛，而来自小鼠胚胎外卵黄囊的细胞则没有。利用scRNAseq，他们识别出了100多个在具有纤毛的细胞中表达水平更高的此类基因。

接下来，他们想知道这些基因中是否有任何是所谓的转录因子 其主要功能是开启其他基因的蛋白质。为了回答这个问题，他们转向了一种称为转座酶可及染色质测序分析（Assay for Transposase-Accessible Chromatin with sequencing, ATAC-seq）的技术，该技术能够揭示基因组的哪些区域是"开放的"，可以被"读取"或转录。

使用这种方法，科学家们得以锁定两个具有转录因子典型特征的基因。进一步分析显示，这两个基因Sp5和Sp8在具有初级纤毛的细胞类型中非常活跃，但在缺乏纤毛的细胞中则不活跃。

找到"启动整个程序"的因子

最令人满意的结果出现在他们敲除有纤毛细胞中的这些基因，或将它们引入无纤毛细胞时。这些结果表明，Sp5和Sp8是小鼠早期胚胎中初级纤毛形成所必需的。此外，仅仅过表达其中一个基因Sp8，就足以在原本没有纤毛的细胞中启动初级纤毛的形成。

"如果你将SP8添加到胚胎外细胞中，现在许多细胞都能制造纤毛，"Joyner博士说。"以前从未有人见过这个结果。"

Liang和Joyner博士推断，这两种蛋白质SP5和SP8，位于细胞制造初级纤毛决策树的顶端。"我们认为找到启动整个程序的上游转录因子是一个重大突破，"Liang博士补充道。

Liang博士不久将离开MSK，在中国建立自己的实验室，她希望继续致力于将这些基础发现转化为针对纤毛病患者的临床突破。"我的长期目标是提高我们对纤毛如何形成的理解，然后利用这些信息造福纤维毛病的临床研究，"她说。（100yiyao.com）

参考文献：

Yinwen Liang et al, , Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt5663.