Nature：体内CRISPR筛选技术有望改善CAR-T细胞的疗效

来源：100医药网 2025-09-30 09:20

在一项新的研究中，麻省总医院布莱根健康联盟和布罗德研究所的研究人员已识别出能够提升嵌合抗原受体T细胞疗法（细胞）疗效的基因修饰方案。这项发表于《自然》杂志的研究通过CRISPR筛选技术，定位了在细胞培养物和临床前模型中影响T细胞功能与存活的关键基因。

"我们针对T细胞的整个生命周期进行了筛选，将其与共同培养，并进一步将细胞移植到动物模型中验证，"共同资深作者、麻省总医院Krantz家族癌症研究中心研究员、博德研究所肿瘤治疗发现引擎主任Robert Manguso博士表示，"我们发现了在体内环境中的重要调控因子，这些是无法通过体外实验结果预测的。"

共同资深作者、麻省总医院布莱根健康联盟细胞免疫治疗项目主任、博德研究所癌症项目副成员Marcela Maus医学博士补充道："若通过单独测试基因修饰来筛选增强CAR-T功能的靶点将耗费巨大时间和成本。我们的方法可同步检测数百种基因修饰的效果。"

尽管CAR-T细胞疗法已彻底改变血液肿瘤的治疗格局，但目前对实体瘤或复发难治性多发性骨髓瘤患者的疗效仍有限。此外，循环CAR-T细胞数量会随时间递减，制约了其长期活性。

本研究团队开发了一种CRISPR筛选平台，针对人类供体来源的CAR-T细胞中的135个基因进行编辑，以识别可能增强细胞持久性和功能的靶点。研究人员先将经过CRISPR编辑的细胞进行体外培养，随后移植到多发性骨髓瘤小鼠模型中，并持续追踪其21天内的体内存活情况。

他们的分析显示，删除细胞周期调控基因CDKN1B可显著提升CAR-T细胞的增殖能力、长期存活率及抗肿瘤活性。研究还观察到，部分基因仅影响体外功能而不作用于体内环境，而某些基因虽能促进肿瘤微环境中的早期增殖，却无法带来长期获益。

研究者提出，靶向CAR-T细胞中的CDKN1B基因有望改善多发性骨髓瘤患者的治疗效果，并建议未来运用该筛选方法优化其他癌症的治疗方案。（100yiyao.com）

参考文献：

Nelson H. Knudsen et al, , Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09489-8.