CRM：这思路，绝了！中国医大/浙大/复旦团队，将中性粒细胞变成“顺风车”，搭载溶瘤病毒入瘤，上演“车毁瘤亡”

CRM：这思路，绝了！中国医大/浙大/复旦团队，将中性粒细胞变成“顺风车”，搭载溶瘤病毒入瘤，上演“车毁瘤亡”

来源：奇点糕 2025-09-22 17:29

德国科学家带来了一个新方法，[1]。

今天，我再介绍一个直接消灭中性粒细胞的办法。近日，由中国医科大学附属第一医院刘福囝、浙江大学李洪军和复旦大学庞志清联合领衔的研究团队，在著名期刊 Cell Reports Medicine 上发表一篇重要研究论文[2]。

他们在临床实验中发现，有些癌症患者在接受溶瘤病毒治疗之后，疾病会进展；从患者的组织样本来看，治疗后中性粒细胞会在肿瘤中聚集，耗竭CD8阳性T细胞的占比大幅提升，导致溶瘤病毒激发的抗肿瘤效应被大幅减弱。

这一发现促使他们产生了一个新想法：他们设计了一种新型溶瘤病毒递送系统，它可以让溶瘤病毒与血液中的中性粒细胞结合，并诱导中性粒细胞的死亡；由于中性粒细胞会往肿瘤中聚集，溶瘤病毒也顺便被带到肿瘤内；如此一来，这个系统先杀死了中性粒细胞，解除了免疫抑制；然后再杀伤，激活抗。

这项研究成果的缘起，还得从一项溶瘤病毒治疗腹膜转移癌患者的临床试验说起[3]。

在这个临床试验中，有一名患者在接受溶瘤病毒治疗后，病情进展。为了搞清楚背后的原因，研究人员分析了治疗前和治疗后组织样本的差异。

他们发现治疗后的肿瘤样本中，肿瘤细胞的比例显著增加（毕竟患者病情进展了）；从免疫细胞的角度来看，巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞等髓系细胞增加；耗竭的CD8阳性T细胞占比升高。此外，还发现巨噬细胞和中性粒细胞与CD8阳性T细胞之间存在更显著的相互作用。抗癌免疫细胞被两大免疫抑制细胞缠住了，难怪患者的病情会进展。

随后，研究人员开始从中性粒细胞入手，看看中性粒细胞对抗肿瘤免疫发挥了多大的影响。研究结果显示，与溶瘤病毒单药治疗相比，溶瘤病毒联合清除中性粒细胞的药物，表现出了更优异的抗肿瘤效果，并带来了长期生存优势。从肿瘤微环境来看，溶瘤病毒治疗确实导致中性粒细胞浸润肿瘤，以及CD8阳性T细胞耗竭增加；而清除中性粒细胞没有影响CD8阳性T细胞的浸润，但是提升了有抗肿瘤活性T细胞的占比。

以上研究结果表明，溶瘤病毒治疗会导致中性粒细胞浸润肿瘤，进而增加耗竭T细胞的占比，损害溶瘤病毒的抗肿瘤效果。其实中性粒细胞作为先天免疫系统的一部分，它是具有抗病毒功能的，还会用中性粒细胞胞外陷阱捕获病毒粒子。只不过，中性粒细胞进入肿瘤之后，容易被黑化成促癌的表型，甚至连中性粒细胞胞外陷阱都被肿瘤利用了。

既然溶瘤病毒治疗之后，中性粒细胞会大量进入肿瘤，那如果让溶瘤病毒搭乘这辆 便车 ，然后在入瘤后再销毁这辆 车 ，就能达到一箭双雕的目的：一方面，促进溶瘤病毒在瘤内富集；另一方面消除瘤内的免疫抑制性中性粒细胞。

在上述思想的指导下，研究人员设计了一个新的溶瘤病毒递送系统 BOVDs：可以让溶瘤病毒与入瘤的中性粒细胞结合；并能诱导中性粒细胞死亡。在证实BOVDs可以高效将溶瘤病毒递送到肿瘤内部之后（瘤内溶瘤病毒是对照组的5.38倍），研究人员就开始测试这个系统的抗肿瘤效果。

从研究结果来看，BOVDs具备强大的中性粒细胞清除能力，且展现出了强大的抗肿瘤能力。如果提前耗竭中性粒细胞，BOVDs相对于对照组的抗肿瘤优势就消失了。这也说明，BOVDs的抗肿瘤效果，依赖于它消除中性粒细胞的能力。从T细胞的角度来看，在接受BOVDs的治疗之后，瘤内耗竭CD8阳性T细胞的占比仅为对照组的28.34%，说明清除中性粒细胞之后，CD8阳性T细胞的耗竭状态被缓解了。

在安全性方面，在实验期间小鼠没有出现明显的器官损伤、血液生化异常或血常规异常，说明BOVDs疗法是安全的。

在研究的最后，研究人员还证实，BOVDs联合PD-1抑制剂有协同增效的作用，进一步提升抗肿瘤免疫。

总的来说，刘福囝/李洪军/庞志清等人的这项研究成果，揭示了部分患者对溶瘤病毒来疗法不敏感的原因，还提出了一个解决方案，把促癌的过程转化为肿瘤的弱点，不仅打掉了肿瘤促进自身进展的力量，还将其转化为增强抗肿瘤效果的跳板，成功提升了溶瘤病毒疗法的治疗效果。