Theranostics：肿瘤细胞借胞外囊泡传递Twist1至大脑，诱导神经元异常与癌症相关性抑郁

来源：100医药网 2025-09-22 14:32

对癌症患者而言，除了肿瘤本身的治疗压力，抑郁往往是另一重 隐形负担 临床数据显示，癌症患者抑郁发生率是普通人群的3-5倍，不仅降低，还会加剧治疗负担、升高死亡风险，而常规药对这类抑郁的疗效有限。长期以来，癌症与抑郁之间的具体分子关联始终未被明确，这也成为临床治疗的关键瓶颈。

近日，发表在Theranostics一项研究Extracellular vehicles-mediated Twsit1 transferred from tumor cells to brain induces depressive-like behaviors via neuronal morphogenesis，从 跨器官通讯 视角破解了这一难题，为癌症相关性抑郁的治疗提供了全新方向。

研究团队首先构建了三种荷瘤小鼠模型（分别接种4T1细胞、Lewis细胞、MC38细胞），21天后观察到所有荷瘤小鼠均出现典型抑郁样行为：蔗糖偏好测试中偏好度显著降低（提示快感缺乏），尾悬挂试验和强迫游泳试验中不动时间延长（提示行为绝望），且4T1荷瘤小鼠的抑郁表型最为突出，因此后续以4T1模型为核心展开机制探索。考虑到分泌的胞外囊泡（EVs）可通过循环系统介导远距器官间的信息传递，研究人员通过超速离心分离4T1细胞来源的EVs，证实其具有典型杯状形态，且表达TSG101、CD9等EVs特异性标志物；进一步用EVs分泌抑制剂GW4869处理4T1荷瘤小鼠，发现小鼠循环EVs水平降低的同时，抑郁样行为也明显缓解，直接证实EVs是癌症相关性抑郁的关键介导因子。更重要的是，向正常小鼠静脉或鼻内注射4T1细胞来源的EVs，均能诱导其出现抑郁样行为，且不影响自主活动能力，说明肿瘤来源EVs可独立引发抑郁表型。

图1. 肿瘤来源的胞外囊泡促进抑郁样行为

为明确EVs中的核心致病成分，研究团队聚焦于原癌基因Twist1 该基因不仅驱动肿瘤进展与转移，此前研究还发现慢性应激可诱导其在大脑内侧前额叶皮层（mPFC）表达升高并引发抑郁。检测显示，荷瘤小鼠血清来源EVs（SDEVs）中Twist1 mRNA水平显著升高，且这些Twist1 mRNA被EVs包裹保护，仅在破坏EVs膜结构（加入Triton X-100）后才会被RNase A降解；同时，荷瘤小鼠mPFC中Twist1 mRNA和蛋白水平均升高，其下游靶标PPAR- （过氧化物酶体增殖物激活受体 ）蛋白水平则降低。通过立体定位注射慢病毒敲低mPFC中的Twist1，荷瘤小鼠的PPAR- 表达恢复，抑郁样行为也完全消失，证实Twist1/PPAR- 信号通路是调控癌症相关性抑郁的核心机制。

图2. 抑制Twist1/PPAR- 信号通路可改善荷瘤小鼠的抑郁样行为

为进一步验证肿瘤细胞来源Twist1的必要性，研究团队构建了稳定敲低Twist1的4T1细胞系，发现其分泌的EVs中Twist1 mRNA水平显著降低。将这些细胞接种给小鼠后，不仅肿瘤生长受到抑制，小鼠也未出现抑郁样行为，且mPFC中Twist1水平降低、PPAR- 水平升高，这一结果直接证明：肿瘤细胞通过EVs传递Twist1，是引发下游抑郁反应的关键环节。

图3. 敲低肿瘤细胞中的Twist1可阻止荷瘤小鼠出现抑郁样行为

研究团队还通过血清来源EVs（SDEVs）的转移实验进一步验证：将4T1荷瘤小鼠的SDEVs给正常小鼠，可诱导后者出现抑郁样行为且mPFC中Twist1表达升高；而注射敲低Twist1的4T1荷瘤小鼠SDEVs，则无此效果；鼻内注射SDEVs也得到了一致结果，说明血液中的肿瘤来源EVs可通过不同途径到达大脑，传递Twist1并诱发抑郁。

图4. 注射荷瘤小鼠血清来源的胞外囊泡可诱导正常小鼠出现抑郁样行为

从细胞形态机制看，研究发现肿瘤来源EVs携带的Twist1会直接破坏神经元结构：静脉注射荷瘤小鼠SDEVs的正常小鼠，其mPFC II/III层锥体细胞的树突复杂度、分支数量和总长度均显著降低；体外实验也显示，4T1细胞来源EVs可诱导原代皮质神经元出现树突萎缩，而敲低Twist1后，EVs对神经元形态的破坏作用完全消失，表明Twist1通过抑制神经元树突发生，最终引发抑郁样行为。

图5. 肿瘤来源的胞外囊泡所携带的Twist1导致神经元树突发生异常

这项研究首次完整揭示了癌症相关性抑郁的 跨器官调控通路 肿瘤细胞分泌的EVs携带Twist1进入循环，到达大脑mPFC后，通过抑制PPAR- 破坏神经元树突形态，最终引发抑郁样行为。这一发现不仅填补了癌症与抑郁分子关联的研究空白，更为临床治疗提供了明确靶点：无论是抑制肿瘤来源EVs的分泌，还是靶向Twist1/PPAR- 信号通路，都有望成为改善癌症患者状的特异性策略，为同时应对癌症本身与 隐形抑郁负担 提供了新的科学依据，也为后续开发针对性治疗方案奠定了基础。（100yiyao.com）

参考文献：

Zou RS, He JG, Zhao Y, et al. Extracellular vehicles-mediated Twsit1 transferred from tumor cells to brain induces depressive-like behaviors via neuronal morphogenesis.Theranostics. 2025;15(17):8985-9000. Published 2025 Aug 16. doi:10.7150/thno.112238