Science：重新审视基因报告的“非黑即白”，借助机器学习破解致病变异“外显率”的百年难题

我们的DNA，正以前所未有的速度在被解码。然而，当我们翻开这本书，试图预测自己未来的健康轨迹时，却常常发现许多段落充满了模棱两可的 注释 。一个被标记为 可能致病 的基因变异，就像是悬在头顶的达摩克利斯之剑，它究竟会不会落下？何时落下？我们长久以来都渴望得到一个清晰的答案，但遗传学这门古老而又前沿的科学，在给出确切预测时却常常显得力不从心。这背后的核心难题，在于一个叫做 外显率 （Penetrance）的概念。

简单来说，外显率指的是携带某个特定基因变异的个体，在生命周期中实际表现出相关疾病的概率。一个外显率为100%的变异意味着 携带即发病 ，而一个外显率为10%的变异则表示，每十个携带者中只有一个会生病。然而，传统的评估方法往往依赖于少数几个患病家族或特定研究队列，这些样本不仅规模小，还存在 选择偏倚 （Ascertainment Bias） 因为研究人员更容易关注那些已经发病的家族，导致评估出的外显率常常被高估。更重要的是，传统方法习惯于将复杂的疾病简化为 有 或 无 的二元对立，忽略了疾病其实是一个从无症状到重症的连续谱。这种 非黑即白 的分类法，无疑削弱了我们对遗传风险评估的精确度。

面对这一困境，研究团队巧妙地将人工智能（AI）的强大算力与海量的真实世界临床数据相结合，提出了一种全新的、数据驱动的解决方案。他们于8月28日在《Science》上发表了题为 Machine learning based penetrance of genetic variants 的研究，为我们精确量化遗传风险，开启了一个充满想象力的新时代。这不仅仅是一次技术上的突破，更可能是一场关于我们如何理解基因、疾病与个体之间复杂关系的认知革命。