突破内分泌治疗耐药！PNAS新研究：靶向TRIM24降解，为ERα阳性乳腺癌患者带来新希望

来源：100医药网 2025-09-02 13:01

对于患者来说，内分泌治疗曾是雌激素受体 （ER ）阳性乳腺癌的重要治疗选择，可临床中频繁出现的内分泌治疗耐药问题，却让不少患者陷入治疗困境，尤其是耐药后发展为转移性疾病时，往往面临无药可治的局面。

近日，PNAS发表的一项研究TRIM24 as a therapeutic target in endocrine treatment-resistant breast cancer为破解这一难题提供了新方向 研究证实TRIM24是ER 转录复合物的关键组成部分，通过靶向降解TRIM24，能有效抑制ER 驱动的转录活性与肿瘤生长，为内分泌耐药乳腺癌治疗提供了潜在新策略。

ER 阳性乳腺癌占所有乳腺癌的75%以上，ER 作为激素驱动的转录因子，是肿瘤发展和进展的核心驱动因子，也是内分泌治疗的主要靶点。目前的内分泌治疗，通过芳香化酶抑制剂抑制配体激活、他莫昔芬阻断共调节因子募集、氟维司群诱导受体降解等方式发挥作用，但约30%的患者接受辅助内分泌治疗后仍会复发，且多数耐药转移性肿瘤中，ER 仍保持驱动作用，部分患者还会出现ESR1基因突变，导致ER 不依赖激素就能激活，进一步加重耐药情况。

研究团队首先通过内源性蛋白快速沉淀-质谱（RIME）分析，在MCF7乳腺中证实TRIM24是ER 的关键相互作用蛋白，且雌二醇（E2）诱导后，两者的相互作用明显增强，这说明TRIM24会以激素依赖的方式被招募到ER 转录复合物中。共免疫沉淀实验在MCF7和T47D细胞中进一步验证了这一相互作用，而TRIM24的RIME分析显示，它还与GREB1、NCOA3、GATA3等经典ER 共调节因子存在相互作用。临床数据关联分析发现，TRIM24表达水平与乳腺癌肿瘤分级升高、Ki-67（肿瘤增殖标志物）表达增加显著相关，且从健康乳腺组织到原发肿瘤再到转移灶，TRIM24转录水平逐步升高，可见其与疾病进展关系密切。

Fig. 1. TRIM24是ER 转录复合物的组成部分，其表达与乳腺癌不良预后相关

Fig. 2. TRIM24与ER 共同结合于相同基因组位点，且其结合具有激素依赖性

为明确TRIM24对ER 转录活性的影响，研究构建了TRIM24 CRISPR-Cas9敲除（KO）的MCF7细胞模型。结果显示，TRIM24敲除不会影响ER 蛋白水平，但会显著降低ER 在GREB1、TFF1、IGFBP4等经典靶基因位点的染色质结合能力，同时导致这些位点的活性组蛋白标记H3K23ac和H3K27ac信号降低。磷酸化Ser2 RNA聚合酶II CTD的ChIP-seq分析表明，TRIM24敲除后，ER 靶基因附近的聚合酶结合减少，这意味着转录活性受到抑制。转录组数据进一步证实，TRIM24敲除会显著下调雌激素晚期反应标志基因的表达，且TCGA-BRCA数据集的GSEA分析显示，TRIM24表达与ER 应答基因呈正相关，从临床层面验证了细胞实验的结论。

Fig. 3. TRIM24缺失导致ER 活性降低

基于TRIM24的关键作用，研究团队采用近期开发的TRIM24异双功能蛋白降解剂（dTRIM24）进行干预。这种降解剂通过VHL E3泛素连接酶介导TRIM24泛素化降解，实验证实它能高效降解MCF7细胞中的TRIM24，且不影响ER 蛋白水平。细胞增殖实验显示，dTRIM24处理能显著抑制MCF7细胞生长，而对ER 阴性、TRIM24不表达的MDA-MB-231细胞无影响；另一款TRIM24降解剂（dTRIM24_2）也得出类似结果，且dTRIM24能有效阻断E2驱动的MCF7细胞增殖。RNA-seq分析表明，dTRIM24处理后，细胞周期进展、MYC靶基因以及雌激素早期和晚期反应基因集均显著下调，ER RIME分析还发现，TRIM24降解会导致染色质重塑相关蛋白BAZ1B与ER 的相互作用减少，这提示TRIM24可能通过维持染色质结构帮助ER 结合。

Fig. 4. TRIM24降解剂通过抑制ER 转录活性，抑制乳腺癌细胞增殖

针对内分泌治疗耐药模型的研究显示，dTRIM24对他莫昔芬耐药（MCF7 TAMR）、长期雌激素剥夺（MCF7 LTED）的耐药细胞系，以及携带ESR1激活突变（Y537S、D538G）的MCF7细胞，都能有效抑制增殖，且dTRIM24_2在MCF7 TAMR细胞中也表现出剂量依赖性的生长抑制作用。在患者来源类器官模型中，3例未接受治疗的ER 阳性类器官中有2例、3例内分泌耐药类器官中有1例，在dTRIM24处理后细胞活力显著降低，且T4-1和T347类器官中经典ER 应答基因的蛋白和转录水平均显著下调；而dTRIM24对三阴性乳腺癌（TNBC）类器官无明显影响，进一步证实了其作用的特异性。

Fig. 5. TRIM24降解剂可阻断耐药乳腺癌细胞生长，并抑制ER 阳性患者来源类器官的形成

综上，这项发表在PNAS的研究明确了TRIM24作为ER 转录复合物核心组成部分的关键作用，证实它通过维持ER 染色质结合能力和活性组蛋白标记，调控ER 驱动的转录程序与肿瘤增殖。而TRIM24降解剂能有效模拟基因敲除效应，在内分泌敏感、耐药（包括ESR1突变）乳腺癌细胞及患者来源类器官中，均展现出抗肿瘤活性，为解决内分泌治疗耐药这一临床难题提供了全新的治疗靶点与潜在方案，有望为ER 阳性乳腺癌患者，尤其是耐药患者带来新的治疗希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Padr o N, Gregoricchio S, Eickhoff N, et al. TRIM24 as a therapeutic target in endocrine treatment-resistant breast cancer.Proc Natl Acad Sci U S A. 2025;122(33):e2507571122. doi:10.1073/pnas.2507571122