Cell重磅：AI破局抗生素耐药危机，从头设计全新抗生素，精准杀灭耐药菌

来源：生物世界 2025-08-16 10:20

的发现让我们有了战胜致病菌的有力武器，挽救了无数生命。然而，抗生素的广泛应用也带来了一个巨大的危机 抗生素耐药性（AMR），据《》发布的最新全球细菌耐药性负担数据，2021 年全世界有 471 万例死亡与细菌的抗生素耐药性相关，其中 114 万例死亡可归因于抗生素耐药性。

为应对抗生素耐药性的危机，我们需要开发出结构新颖的新型抗生素。人工智能（AI）方法能够帮助我们从现有的化合物库中识别出抗菌化合物，但其结构新颖性有限。生成式人工智能（Generative AI）能够直接从头设计候选抗生素分子，从而快速探索巨大的化学空间，成为开发新型抗生素的有潜力的武器。

2025 年 8 月 14 日，Broad 研究所/麻省理工学院James Collins教授团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：A generative deep learning approach to de novo antibiotic design的研究论文。

该研究开发了一种生成式人工智能平台，成功设计出两种新型抗生素分子，能够快速、杀灭淋病奈瑟菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等耐药菌，显著降低小鼠体内细菌负荷量，且对人类细胞具有安全性。

耐药性细菌感染是迫在眉睫的公共卫生危机，美国疾控中心已将淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）之类的细菌病原体分别列为 紧急 和 严重 威胁，原因是它们对现有抗生素已产生广泛耐药性，且缺乏新的有效抗生素治疗手段。

在 1980 年至 2003 年之间，世界排名前 15 位的大型制药公司仅开发出了 5 种抗菌药物。因此，迫切需要结构新颖的化合物，尤其是那些具有独特作用机制的化合物，以克服耐药性细菌感染，这种需求日益严重。

鉴于抗生素的发现所需的时间和资源十分庞大，有助于识别新候选药物的计算方法应运而生。近来，深度学习（Deep Learning）方法已被用于在计算机模拟中筛选数以百万计的化合物，以评估其对多种病原体的活性。例如，图神经网络（GNN）作为一种深度学习模型，已被成功用于预测抗菌活性，GNN 将化学结构表示为数学图，并通过 消息传递 操作迭代更新图节点和边的值。最终，对于给定的分子，GNN 会生成一个介于 0 到 1 之间的单一输出值，该值代表该分子具有特定感兴趣属性（例如抗菌活性或细胞毒性）的预测概率。

尽管深度学习方法极大地提高了发现率，并有助于发现新的抗生素结构类别，但它们主要应用于现有的计算机模拟小分子库，这限制了可探索的结构多样性。理论上，具有药物特性的化学空间包含约 1060种化合物，但目前最大的计算机模拟化合物库仅包含约 1011种化合物。而生成式人工智能（Generative AI）方法能够突破这些已知的化学空间，并且最近已被应用于抗菌肽的设计以及小分子的设计和优化。最近有研究利用蒙特卡罗树搜索结合图神经网络（GNN）探索了一个庞大的化学空间，并发现了一些化合物，这些化合物在与外膜通透性增强剂共同使用时对鲍曼不动杆菌具有抗菌活性。

开发并实验验证能够设计出结构新颖的抗菌分子的生成式人工智能（Generative AI）方法，这些分子超出商业化学空间中已有的种类，将极大地增强在化学空间中寻找候选抗生素的能力。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种生成式人工智能框架，通过两种方法设计新型抗生素

1、片段的方法 CReM（化学理性突变），从活性化学分子片段出发，通过计算机对超过 107 种化学片段进行全面筛选，针对淋病奈瑟菌或金黄色葡萄球菌，随后扩展有前景的片段；

2、无约束的从头化合物生成 VAE（变分自编码器），无需起始片段，直接从头生成全新分子。

通过这两种方法，共生成了超过 3600万种从未被记录具有预测抗菌活性的化合物，经过筛选，研究团队合成了生成的 24 种化合物，有 7 种表现出选择性抗菌活性。其中两种先导化合物 NG1和DN1，对多重耐药菌株表现出杀菌效力，作用机制各异，并且在淋病奈瑟菌感染小鼠模型和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌皮肤感染的小鼠模型中，大大降低了小鼠体内的细菌负荷量，杀菌速度甚至超过了万古霉素。研究团队进一步验证了这两类化合物的结构类似物的抗菌活性。

该研究的亮点：

遗传算法和变分自编码器能够实现基于片段的设计和从头设计；

在 24 种定制合成的化合物中，有 7 种表现出选择性抗菌活性；

两种先导化合物对淋病奈瑟菌和金黄色葡萄球菌显示出独特的作用模式；

两种先导化合物对多重耐药菌和小鼠模型均显示出疗效。

总的来说，该研究开发的方法能够实现生成式人工智能引导的从头抗生素设计，为探索化学空间的未知领域提供了一个平台。