告别肝衰竭风险？Cell Death Dis研究证实：祖细胞外泌体携带“再生钥匙”JAG1，强力激活肝细胞增殖！
时间：2025-08-15
告别肝衰竭风险？Cell Death Dis研究证实：祖细胞外泌体携带“再生钥匙”JAG1，强力激活肝细胞增殖！
来源：100医药网 2025-08-15 14:14
本研究发现，肝祖细胞来源的外泌体携带JAG1，通过ALG-2连接SEC31A和Alix实现分选，经YAP-Notch信号通路促进PVL大鼠肝再生，YAP+Sox9+肝祖细胞是关键来源。
肝脏作为人体的 化工厂 ，在营养代谢、解毒、凝血调节和胆汁合成中发挥着关键作用。当肝脏因药物、毒素或手术受损时，其再生能力直接关系到患者的康复，而术后残余肝体积不足是导致肝衰竭和并发症风险增加的主要因素。1990年，门脉栓塞术（PVE）的引入为临床解决这一问题提供了有效手段，通过诱导栓塞肝叶萎缩和非栓塞肝叶代偿性增生，提高了大型的手术切除率。然而，门脉结扎（PVL）后外泌体如何促进肝再生的机制一直不明确。
近日，发表在Cell Death Dis上的一项研究Exosomes from liver progenitor cells carrying JAG1 activate notch signaling to promote liver regeneration in PVL rats，揭示了肝脏祖细胞来源的外泌体通过携带JAG1激活Notch信号通路促进PVL大鼠肝再生的新机制，为肝再生的临床干预提供了重要参考。
研究首先通过PVL大鼠模型发现，术后6、24、48小时肝组织的再生变化存在显著差异：萎缩侧在24小时出现广泛，而增生侧肝细胞增殖活性在48小时达到高峰，Ki67阳性细胞数量显著增加。进一步实验证实，增生侧肝组织来源的外泌体（尤其是48小时时）能显著促进大鼠肝细胞系BRL-3A的增殖，而萎缩侧外泌体无此作用。这提示增生侧肝组织外泌体在肝再生中扮演积极角色。
深入研究发现，这些外泌体的作用与YAP-Notch信号通路的激活密切相关。在体外和体内实验中，增生侧外泌体处理后，JAG1、Notch1、NICD、YAP、Sox9等通路相关蛋白的表达均显著上调。其中，Notch配体JAG1是关键功能分子 外泌体携带的JAG1可被受体细胞摄取，进而激活Notch信号通路；而当使用JAG1抗体阻断后，外泌体对肝细胞增殖的促进作用及通路激活效应均明显减弱，证实JAG1是外泌体发挥作用的核心功能分子。
图 1：肝组织外泌体激活YAP-Notch信号促进肝再生
图 2：携带JAG1的肝组织外泌体激活Notch信号促进肝再生
那么，JAG1是如何被分选到外泌体中的呢？通过共沉淀结合质谱分析，研究鉴定出ALG-2作为关键连接蛋白，通过与SEC31A和Alix的相互作用，介导JAG1的细胞内运输和外泌体分选。具体而言，ALG-2一方面与COPII复合体成分SEC31A结合，参与JAG1从内质网到高尔基体的转运；另一方面通过连接Alix，促进JAG1进入多囊泡体（MVE），最终被包裹进外泌体释放到细胞外。实验显示，ALG-2过表达可增加外泌体中JAG1的含量，而敲低ALG-2则显著减少，验证了其在JAG1分选过程中的核心作用。
图 3：ALG-2促进JAG1分选到外泌体上
进一步机制研究揭示，YAP在这一过程中扮演上游调控角色。YAP激活可诱导成熟肝细胞重编程为Sox9+HNF4 +肝脏祖细胞（LPCs），这些YAP+Sox9+ LPCs通过SEC31A/ALG-2/Alix轴促进JAG1+外泌体的释放。使用YAP激活剂TRULI处理肝细胞后，外泌体中JAG1、ALG-2、Alix等的表达显著增加，其促进肝细胞增殖和Notch信号激活的能力也随之增强；而YAP抑制剂Verteporfin则呈现相反效应。这表明YAP+Sox9+ LPCs是JAG1+外泌体的重要来源，通过旁分泌方式激活邻近肝细胞的Notch信号，形成再生促进的级联反应。
图 4：YAP诱导携带JAG1的外泌体激活Notch信号促进肝再生
图 5：本研究的机制示意图
综上所述，该研究完整阐明了一条 YAP诱导肝细胞重编程为LPCs LPCs通过SEC31A/ALG-2/Alix轴释放JAG1+外泌体 外泌体携带JAG1激活受体细胞Notch信号 促进肝细胞增殖和肝再生 的通路。这一发现不仅揭示了外泌体介导细胞间信号传递在肝再生中的关键作用，还明确了JAG1+外泌体作为潜在治疗靶点的应用价值。
对于临床而言，这项研究为肝再生治疗提供了新的思路：通过调控YAP-Notch信号通路，或利用JAG1+外泌体进行干预，可能有效促进术后肝再生，降低肝衰竭风险。相比传统治疗，外泌体具有免疫原性低、易于储存和规模化生产等优势，有望成为肝再生领域的新型细胞-free治疗策略。未来，基于这一机制的靶向药物开发或外泌体疗法优化，将为急性肝损伤、肝切除术后恢复及肝移植等场景提供更的治疗方案。（100yiyao.com）
参考文献：
Liu M, Zhu Y, Li Z, et al. Exosomes from liver progenitor cells carrying JAG1 activate notch signaling to promote liver regeneration in PVL rats.Cell Death Dis. 2025;16(1):609. Published 2025 Aug 12. doi:10.1038/s41419-025-07925-1
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