《科学》：糖尿病治疗重大突破！科学家开发新型分子胶，可将RAS与PI3K亲和力提高500倍，无需胰岛素也可降糖

糖尿病，作为全球范围内发病率持续攀升的代谢性疾病，长期以来都是医学研究的热点领域。从传统胰岛素替代疗法，到近年来备受瞩目的肠促胰素类药物，如GLP-1受体（GLP-1R）和GIP受体（GIPR）激动剂，研究者们在调控血糖的路径上不断拓展新思路。这些靶点不仅改善了血糖控制，还在体重管理和心血管保护方面展现出附加益处，使其成为糖尿病治疗的明星分子。

然而，尽管新靶点层出不穷，胰岛素仍是糖尿病治疗绕不开的核心。尤其在胰岛 细胞功能严重受损的情况下，胰岛素替代仍是唯一可行的手段。

近期，《科学》杂志发表了一项来自美国国家癌症研究所和第一三共联合团队的新论文。研究者们找到了一种能够绕开胰岛素实现降糖效果的新干预思路。

研究者们发现了两种分子胶药物D223和D927，它们可以将PI3K 的催化亚基p110 与经典RAS蛋白RRAS、RRAS2和MRAS的结合力提高500倍以上，从而激活下游通路，模拟胰岛素的作用起到降糖效果。

实验中，分子胶对2型糖尿病和1型糖尿病模型都有效，说明D223和D927有潜力用于多种糖尿病类型。

说到PI3K和RAS，大家可能第一反应会想起癌症。其实，这条通路在糖稳态中也有着重要的作用。

在骨骼肌、心脏和脂肪等组织中，胰岛素通过募集胰岛素受体底物1（IRS-1）激活RAS蛋白，从而刺激PI3K -AKT通路，促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）向细胞膜表面转运，促进葡萄糖的摄取。这就是胰岛素降糖的分子机制。

不难发现，降糖最直接的一步就是促使GLUT4的转位，那么我们其实并不非得要有胰岛素，这条通路上有很多地方都可以下手。

为了寻找有用的小分子，研究者们建立了一个化合物库，在其中筛选无胰岛素情况下能促进GLUT4转位的化合物。筛选的结果就是D223和D927。二者的分子骨架大体相同。

我们知道，RAS蛋白的另一条重要通路是通过RAF激活与细胞增殖有关的MAPK，这条通路与多种癌症有关，胰岛素也会激活这条通路。但有趣的是，实验结果显示，D223和D927仅会激活PI3K ，但并不影响RAF-MAPK。

研究者对背后的作用机制进行了仔细的分析，发现D223和D927结合了PI3K 亚基p110 的RAS结合结构域（RBD），诱导其结构变化，形成一个口袋结构并稳定了蛋白的二级结构，使其更容易结合RAS蛋白，亲和力提高约500倍。

令人兴奋的是，与p110 相互作用的RAS蛋白残基在多个RAS家族成员中高度保守，包括HRAS、NRAS、KRAS、RRAS、RRAS2和MRAS，也就意味着D223和D927能够普遍增强RAS蛋白和PI3K 的结合。

研究者在肥胖和胰岛素抵抗的db/db2型糖尿病模式小鼠中进行了实验，发现D927能够迅速改善小鼠的高血糖，连续治疗24天能显著降低糖化血红蛋白水平，效用与胰岛素相当。在STZ处理的1型糖尿病模式小鼠中，D927治疗27天也能起到和胰岛素相当的治疗作用。

《科学》杂志同期发表了另外一款同类药物BBO-10203相关的论文，BBO-10203可以特异性结合PI3K 的RAS结合域，防止其被RAS蛋白激活。BBO-10203可以在多种癌症模型中抑制肿瘤生长，并且不会诱导高血糖。这避免了很多抗PI3K药物干扰胰岛素信号的弊端。

参考资料：

[1]Koji Terayama et al. ,Molecular glues that facilitate RAS binding to PI3K promote glucose uptake without insulin.Science389,402-408(2025).DOI:10.1126/science.adr9097

[2]Dhirendra K. Simanshu et al. ,BBO-10203 inhibits tumor growth without inducing hyperglycemia by blocking RAS-PI3K interaction.Science389,409-415(2025).DOI:10.1126/science.adq2004