Science：人类神经元的“编程”——从干细胞到多样化神经元的突破！

来源：100医药网 2025-07-14 16:39

在当今的医学研究中，神经科学领域正经历着一场革命性的变革，随着全球人口老龄化加剧以及神经退行性疾病（如、）发病率的不断攀升，对神经元功能和再生的研究变得尤为重要。据WHO数据显示，到2050年，全球65岁以上人口将占总人口的16%，这意味着神经退行性疾病的患者数量可能会大幅增加。此外，全球每年因神经系统疾病导致的死亡人数已超过1000万，这使得开发有效的治疗方法和神经修复策略成为当务之急。

近年来，诱导多能（iPSCs）技术的发展为神经科学研究带来了新的希望。通过将皮肤细胞等体细胞重新编程为多能干细胞，科学家们就能进一步将其分化为各种类型的神经元用于疾病建模、药物筛选以及细胞替代疗法；然而，目前在体外诱导神经元的多样性仍面临挑战，大多数研究集中在少数几种神经元亚型上，而人类神经系统中存在着成百上千种不同的神经元类型，每种类型都有其独特的功能和分子特征。因此，系统性地探索和扩增体外诱导神经元的多样性，对于深入理解神经系统疾病机制和开发治疗策略具有重大意义。

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为 Human neuron subtype programming via single-cell transcriptome-coupled patterning screens 的研究报告中，来自苏黎世联邦理工学院等机构的科学家们通过系统性地探索形态发生素（morphogens）与先锋转录因子（TFs，pioneer transcription factors）的组合效应来扩增体外诱导神经元的多样性。文章中，他们采用高通量单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术分析了近70万个细胞，覆盖了480种独特的形态发生素条件组合。

文章中的实验对象为人类诱导多能干细胞（hiPSCs），通过过表达神经生成相关转录因子（如NGN2和ASCL1）并结合形态发生素信号通路调节剂就能诱导生成多种类型的神经元。实验设计中，研究人员首先在hiPSCs中诱导NGN2或ASCL1/DLX2的表达，随后将其暴露于不同的形态发生素组合中来模拟胚胎发育过程中的神经管形成和区域化。形态发生素包括WNT通路抑制剂XAV-939、WNT通路激动剂CHIR-99021、视黄酸（RA）、FGF8、BMP4、SHH及其激动剂Purmorphamine等。通过调整这些形态发生素的浓度和组合，研究人员就能成功诱导出多种神经元亚型，涵盖了大脑前脑、中脑、后脑、脊髓以及外周神经系统的神经元。

组合模式筛选编程NGN2-iN神经元亚型

实验结果表明，通过形态发生素与先锋转录因子的组合或能诱导出具有不同区域特征和神经递质特性的神经元亚型，比如谷氨酸能、GABA能、多巴胺能和乙酰胆碱能神经元。这些诱导神经元不仅在转录组水平上表现出多样性，其电生理活动模式也显示出功能上的差异。此外，研究人员还通过基因调控网络（GRN）分析揭示了形态发生素如何激活特定的转录因子及其靶基因（称为调控子）从而引导神经元分化为特定亚型。他们还通过遗传学方法（如过表达和CRISPR-Cas9敲除）验证了这些调控子在神经元命运决定中的关键作用。

该研究不仅显著扩增了体外诱导神经元的多样性，还为理解神经元命运决定的分子机制提供了新的视角。通过揭示形态发生素与转录因子之间的协同作用，相关研究有望为未来开发针对特定神经元类型的细胞替代疗法提供了理论基础。此外，该研究还展示了如何利用单细胞技术进行大规模的细胞命运调控研究，从而也为其它细胞类型的编程提供了可借鉴的策略。

本研究通过高通量单细胞RNA测序技术系统性地探索了形态发生素与先锋转录因子在诱导神经元分化中的协同作用，并成功扩增了体外诱导神经元的多样性。研究结果不仅揭示了多种神经元亚型的生成机制，还为神经科学研究提供了宝贵的数据资源，通过分析近70万个细胞的转录组数据，研究人员识别了超过400种分子上不同的神经元簇，并将其映射到人类神经系统中的多种区域和神经递质身份，这些发现为未来开发精准的神经细胞替代疗法和疾病模型提供了重要的理论支持。

此外，该研究还强调了形态发生素在神经元命运决定中的关键作用，通过揭示形态发生素如何激活特定的转录因子调控子，就能为理解神经元多样性的分子基础提供了新的见解。这些调控子不仅在神经元的区域化中起关键作用，还可能成为未来细胞编程和再生医学中的重要靶点。（100yiyao.com）

参考文献：

Hsiu-Chuan Lin，Jasper Janssens，Benedikt Eisinger, et al. , Science (2025). DOI:10.1126/science.adn6121