STTT：重医大/中大团队发现，伊立替康可以破肿瘤乳酸化的局，让肿瘤重新对蒽环类药物敏感！

来源：奇点糕 2025-07-12 18:13

化疗仍是癌症治疗的重要手段之一。

然而，肿瘤对化疗的耐药问题，是当前癌症治疗的最大障碍之一，也是很多患者死亡的主要原因。

因此，破解肿瘤对化疗耐药的机制，破除肿瘤对化疗耐药的路径，就有望改善很多癌症患者的临床结局。

今天，由重庆医科大学附属第一医院苟欣/何卫阳，以及中山大学孙逸仙纪念医院林天歆，联合领衔的研究团队，在著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表一篇重磅研究论文[1]。

他们发现，瘤内乳酸诱导的乳酸化，通过调节同源重组修复，促进肿瘤对蒽环类药物的耐药；而伊立替康竟然可以通过阻断关键蛋白的乳酸化，抑制的同源重组修复，恢复肿瘤对蒽环类药物的敏感性。

更重要的是，他们还发起了一项单组1期临床试验（NCT06766266），初步证实伊立替康脂质体联合蒽环类药物表柔比星，治疗对蒽环类药物耐药的复发性患者安全可行。

我们都知道，肿瘤的代谢重编程，对肿瘤的增殖、侵袭和耐药非常重要。

因此，这支联合研究团队先研究了对蒽环类药物耐受的膀胱肿瘤的代谢特征。通过比较，他们发现，与非耐药原发性膀胱癌肿瘤组织相比，耐药原发性肿瘤的乳酸含量更高，而耐药复发性肿瘤的乳酸水平则进一步升高。

只要乳酸一出现，我们马上就能想到乳酸化。

果不其然，耐药原发性肿瘤的乳酸化水平升高，而耐药复发性肿瘤的乳酸化水平更高。

基于的临床数据，研究人员还发现，对于接受表柔比星治疗的膀胱癌患者，较高的乳酸浓度（HR=1.936，p =0.009）和乳酸化水平（HR=2.906，p 0.001）都与无复发生存期（RFS）较差相关。

初步机制探索结果显示，肿瘤中乳酸驱动的乳酸化，可能通过调节同源重组修复过程，促进癌细胞DNA损伤的修复，进而获得对表柔比星的耐药性。

接下来的问题是，乳酸化影响的是哪个关键蛋白呢？

通过系统性筛选，他们发现参与同源重组修复过程的解旋酶BLM是最大的 嫌疑人 ，而且它有三个潜在的乳酸化位点，分别是K24、K31和K38。

随后的基因敲除回补、及定点突变实验结果表明，BLM的K24位点乳酸化在蒽环类药物耐药中起着至关重要的作用。

从具体机制上来看，K24位点被乳酸化的BLM，与E3连接酶MIB1的结合能力被降低，如此一来，BLM就不会被泛素化进而被降解了。简单来说，乳酸化让BLM变得更稳定了，癌细胞的同源重组修复能力也就变强了，就对表柔比星不敏感了。

由此看来，只要能阻断BLM的乳酸化，就有望让癌细胞重新对表柔比星敏感。

于是研究人员就开始筛选能与BLM K24区域结合的小分子药物，出人意料的是，拔得头筹的竟然是拓扑异构酶I抑制剂伊立替康。

后续基于细胞系的研究表明，伊立替康会抑制BLM的乳酸化，促进BLM与MIB1之间的相互作用，并增加了BLM的泛素化，导致BLM稳定性受损，恢复癌细胞对表柔比星的敏感性。

他们还基于人源肿瘤异种移植（PDX）小鼠模型，初步证实了上述机制。

在上述临床前研究的基础上，他们开展了一项单组1期临床试验，旨在评估伊立替康脂质体联合表柔比星，治疗蒽环类耐药复发性膀胱癌患者的安全性和可行性（NCT06766266）。

研究一共入组了6名复发性膀胱癌患者。从患者术后的肿瘤组织来看，BLM的K24位点确实存在高乳酸化，以及DNA损伤减少。期中分析结果显示，无患者出现疾病复发，无复发生存率为100%。在安全性方面，最常见的不良事件为1-2级，没有出现3-5级不良事件。

这一结果初步表明，伊立替康脂质体联合表柔比星，可能是治疗蒽环类药物耐药复发性膀胱癌的安全可行策略。

总的来说，重庆医科大学附属第一医院和中山大学孙逸仙纪念医院团队的这项研究成果，揭示了肿瘤对常用化疗药物蒽环类药物耐药的潜在机制，并找到了潜在的解决方案；还通过1期临床试验，初步证实了联合治疗的可行性，有望为对蒽环类药物耐药的癌症患者找到新的治疗方案。