CD：徐瑞华/王峰团队揭示HDAC抑制剂不增效免疫疗法对抗实体瘤的原因，添加抗血管生成药物或可破！

CD：徐瑞华/王峰团队揭示HDAC抑制剂不增效免疫疗法对抗实体瘤的原因，添加抗血管生成药物或可破！

来源：奇点糕 2025-06-15 16:21

目前，对于实体瘤而言，检查点抑制剂（ICIs）单药治疗的疗效相对有限。因此，开发有效的联合治疗策略就变得十分重要。近年来，有不少研究尝试将针对血液系统的HDAC抑制剂（HDACi）与ICIs联合起来，但这种联合治疗方案在实体瘤中的作用依然有限。

近期，中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华/王峰团队就发表了一项重要研究进展，他们发现，HDACi与ICIs联合治疗方案之所以在实体瘤中表现不佳，是因为HDACi（如西达本胺，chidamide）在增强CD8阳性T细胞抗肿瘤能力的同时，也促进了肿瘤相关巨噬细胞分泌内皮生长因子a（VEGFa），这进一步导致肿瘤血管异常化（高密度、低成熟度、渗透性增加），阻碍了CD8阳性T细胞向肿瘤核心的浸润，从而削弱了联合治疗的疗效。

基于此，研究团队开发了三联方案，即在HDACi与ICIs联合治疗方案基础上加入了抗血管生成治疗药物（如DC101）。结果发现，抗血管生成治疗可解除HDACi引发的血管异常效应，并促使CD8阳性T细胞向肿瘤核心区域渗透，发挥其抗肿瘤作用。此外，研究人员在多种实体瘤小鼠模型，以及患者样本中也证实，三联方案在抗肿瘤方面的疗效要显著优于二联方案。

研究发表在Cancer Discovery上[1]。

在本研究中，研究人员先是验证了HDACi（西达本胺），是否对免疫治疗有增效作用。体内外实验结果显示，西达本胺均能有效提高CD8阳性T细胞的效应功能（具体表现为GZMB、IFN- 、TNF- 等效应因子转录活性增强）。这说明，HDACi能够提高免疫治疗的疗效。

于是，在此基础上，研究人员继续探究了西达本胺与PD-1抑制剂联合治疗（CP方案）在自发性结直肠癌等多种实体瘤小鼠模型中的疗效。结果显示，与既往研究结果一致，即与单独接受PD-1抑制剂治疗（P方案）相比，CP方案并未显著提高PD-1抑制剂的疗效。

进一步的流式细胞术分析和多重免疫组化染色结果显示，西达本胺虽然能增强CD8阳性T细胞的抗肿瘤效应，但是这些CD8阳性T细胞多数都在肿瘤边缘徘徊，并没有浸润到肿瘤组织内。这也提示，CD8阳性T细胞的浸润障碍或许就是CP方案在实体瘤中表现不佳的关键原因。

接下来，研究人员对导致CD8阳性T细胞浸润障碍的机制进行了分析。通过单细胞测序等一系列实验，研究人员发现，西达本胺可通过促进肿瘤相关巨噬细胞分泌VEGFa，导致肿瘤血管异常化（表现为接受CP方案的小鼠肿瘤微环境中内皮细胞数量增加，血管成熟度下降，血流灌注减少，血管通透性增加），从而阻碍了CD8阳性T细胞向肿瘤核心的浸润。

而在巨噬细胞耗竭后，研究人员也发现，CP方案在多种实体瘤小鼠模型中的疗效得到了明显增强。这提示。靶向巨噬细胞或许能提高CP方案的疗效。

但鉴于靶向巨噬细胞的疗法还在开发之中，因此，研究人员探究了抗血管生成治疗能否有效改善CP方案的疗效（即在CP方案基础上，引入了抗血管生成治疗药物，DC101，形成CAP三联方案）。

结果显示，在转移性结直肠癌等多种实体瘤小鼠模型，以及临床晚期pMMR/MSS型结直肠癌患者样本（CAPability-01研究，探究CAP方案在该类患者中的疗效）中，相比CP方案，CAP方案能解除西达本胺引发的血管异常效应，并促使CD8阳性T细胞向肿瘤核心区域渗透，发挥其抗肿瘤作用。

此外，在抗肿瘤疗效方面，研究人员也证实，CAP方案要明显优于CP方案，即在多种实体瘤小鼠模型中，接受CAP方案治疗的小鼠肿瘤体积更小，生存期更长；而在临床患者中，CAPability-01研究结果显示，接受CAP方案治疗的患者18周无进展生存率明显更高（64.0% vs. 21.7%），中位无进展生存期明显更长（7.3个月 vs. 1.5个月）。

更重要的是，研究人员发现，CAP方案并不对正常组织的血管密度和结构造成严重影响，且在治疗相关不良事件和严重不良事件的发生率上，也与CP方案类似，整体安全可耐受。

总之，该研究发现，血管异常化是导致HDACi与ICIs联合治疗方案在实体瘤中表现不佳的重要原因，而在二联疗法的基础上引入抗血管生成治疗（三联疗法），可显著改善血管异常，并增强免疫治疗的疗效。

同时，本文作者指出，其他HDACi和抗血管生成药物也具有类似效果，未来，可在更多实体瘤中开展相关临床应用研究，来进一步验证该三联疗法的抗肿瘤效果，以期为难治实体瘤患者提供新的治疗选择。

参考文献：

[1]Wang M,Chen Y,Tian L,et al.Vascular Normalization Augments the Anti-tumor Efficacy of Combined HDAC Inhibitor with Immunotherapy in Solid Tumors.Cancer Discov.Published online June 2,2025.doi:10.1158/2159-8290.CD-24-1033