Nature：科学家破解NRAS突变黑色素瘤的密码——新靶点SHOC2

来源：100医药网 2025-05-15 16:58

在癌症治疗的战场上，RAS基因家族一直是一个难以攻克的堡垒，RAS基因家族中的KRAS和NRAS基因就像细胞生长和分裂的指挥官，通过信号通路调控细胞的正常生长，然而当这些基因发生突变时其就会变成叛徒从而引发细胞的无序增殖并导致癌症。尽管科学家们已经开发出针对KRAS(G12C)和KRAS(G12D)突变的靶向疗法，但NRAS突变的癌症，尤其是NRAS(Q61*)突变的瘤，却一直缺乏有效的治疗策略。每年仅美国和欧洲就有约50,000例NRAS突变的新发病例，这无疑是一个巨大的临床需求缺口。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Targeting the SHOC2 RAS interaction in RAS-mutant cancers 的研究报告中，来自诺华生物医学研究所等机构的科学家们发表了一项突破性研究揭示了SHOC2蛋白或有望作为NRAS突变癌症的一个潜在治疗靶点，这项研究不仅为NRAS突变癌症的治疗带来了新的希望，也为癌症治疗领域注入了一股新的活力。

RAS基因家族在细胞生长和分裂中起着关键作用，正常情况下，RAS蛋白通能过与GDP（鸟苷二磷酸）或GTP（鸟苷三磷酸）结合来调节细胞的生长信号。然而当RAS基因发生突变时，这些蛋白就会一直处于激活状态从而导致细胞不受控制地增殖，进而引发癌症。在黑色素瘤中，NRAS基因的Q61位点突变尤为常见，约占所有黑色素瘤病例的20%到30%。尽管科学家们已经开发出针对KRAS突变的靶向疗法，但针对NRAS突变的治疗方法却一直进展缓慢。

在癌症模型中对SHOC2进行基因验证

在这项研究中，科学家们利用CRISPR基因编辑技术对携带KRAS和NRAS突变的Ba/F3细胞系进行了全基因组筛选，旨在寻找与NRAS(Q61*)突变相关的基因依赖性。通过这种方法，他们发现，SHOC2蛋白在NRAS(Q61*)突变的细胞中具有显著的依赖性，进一步的实验表明，通过sgRNA介导的SHOC2基因敲除能显著抑制NRAS(Q61*)突变细胞的生长，甚至比KRAS(G12*)突变的细胞更为敏感。研究人员还利用黑色素瘤异种移植模型进一步验证了SHOC2的治疗潜力，实验结果表明，SHOC2的耗竭能显著抑制NRAS(Q61*)突变肿瘤的生长，其效果与NRAS基因敲低相当，这就表明，通过靶向SHOC2或能阻断NRAS驱动的黑色素瘤中的MAPK信号通路。

这项研究中，科学家们不仅发现了SHOC2与NRAS(Q61*)突变之间的直接相互作用，还通过结构生物学方法设计出了能结合SHOC2并破坏SHOC2-RAS相互作用的小分子化合物。这些化合物在体外实验中显示出剂量依赖性的RAS/MAPK信号通路抑制效果，从而就为开发新的治疗策略提供了有力的证据。此外，相关研究还揭示了SHOC2在RAS信号通路中的重要作用，通过分析SHOC2与RAS蛋白的相互作用，研究人员发现，这种相互作用对于维持RAS蛋白的活性状态至关重要，这一发现不仅为NRAS突变癌症的治疗提供了新的思路，也为其它RAS突变癌症的治疗提供了潜在的靶点。

尽管这项研究在实验室中取得了令人鼓舞的结果，但将这些发现转化为临床应用仍面临诸多挑战，首先，需要进一步优化这些小分子化合物以提高其药代动力学特性和生物利用度；其次还需要在更多的临床前模型中验证这些化合物的疗效和安全性，最后还需要通过临床试验来评估这些化合物在NRAS突变癌症患者中的治疗效果。

综上，本文研究为NRAS突变癌症的治疗提供了一个全新的视角，通过靶向SHOC2，研究人员有望开发出一种全新的治疗策略从而为那些目前缺乏有效治疗选择的患者带来新的希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Hauseman, Z.J., Stauffer, F., Beyer, K.S.et al..Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-08931-1