二十年磨一剑!Cell突破性研究：表达天然TCR的CAR

来源：100医药网 2025-04-24 09:56

在癌症治疗领域，一场跨越二十年的科学接力正酝酿着革命性突破。在一项新的研究中，来自蒙特利尔大学和美国国家癌症研究所等研究机构的研究人员成功地创造了更有效的细胞，可以在不损害健康组织的情况下对抗癌症。相关研究结果发表在Cell杂志上。

论文共同通讯作者、蒙特利尔大学生物化学与分子医学系Paul Fran ois教授说， 这个故事可以追溯到近20年前。我主要是想为生物学中发生的事情建立一个数学模型，以提高我们对它的理解。

2005年，蒙特利尔大学理论生物学家Paul Fran ois教授在参加美国国家癌症研究所Gr goire Altan-Bonnet博士的免疫研讨会时，被一个基础问题深深困扰："T细胞如何通过简单受体实现复杂决策？" 这场思想碰撞催生了长达二十年的跨学科合作。

研究团队整合Altan-Bonnet实验室的高通量机器人平台（单日可分析 104个T细胞-靶细胞互作事件）与Fran ois教授团队的多尺度数学模型，首次揭示T细胞受体（TCR）的双向调控奥秘："TCR不仅是免疫应答的加速踏板，更可化身精准刹车系统。"

免疫系统柔道

近年来，细胞免疫疗法（使用嵌合抗原受体）已经彻底改变了对抗癌症的斗争。与其他工具（化疗、放疗）相结合，这种新型疗法重编程患者的T细胞（免疫系统的 战士 ）来攻击。 这有点像免疫系统柔道， Fran ois教授说。

在实验室中，通过添加合成嵌合抗原受体（CAR）对T细胞进行修饰。这种受体促使T细胞主动破坏癌细胞，尽管其识别肿瘤的机制不是很精确，因此经过修饰的T细胞也经常攻击健康组织。

Fran ois教授解释道， CAR-T细胞攻击卵巢肿瘤，但也会破坏患者的健康组织，尤其是肺部。因此当它们在攻击癌症的同时，引发的过度反应或会杀死患者。

如何让免疫细胞学会"温柔以待"

那么，调节免疫系统反应的最佳方法是什么？研究团队充分利用了T细胞中天然存在的受体 T细胞受体（TCR），其中TCR可以通过识别不同的细胞表面蛋白来区分健康细胞和癌细胞。但是以往的研究表明，TCR在对抗肿瘤方面并不是很有效。

尽管如此，研究团队还是成功地将这两种策略混合在一起，设计出了包含TCR的CAR-T细胞。通过数学建模，他们发现：当TCR与健康细胞表面蛋白弱结合时，会激活抑制信号抵消CAR的攻击指令；而与癌细胞强结合时则增强杀伤力。基于此原理开发的"拮抗强制制动系统"（AEBS），使免疫细胞能在肿瘤微环境中精准切换"战斗模式"与"保护模式"。

在人源化实体瘤小鼠模型中，新型双TCR/CAR T细胞展现惊人表现：这些双TCR/CAR T细胞在抗癌效果上比传统CAR T细胞提升了50%，同时对健康组织的毒性降低了90%！"我们首次证明，利用受体间的天然抑制对话，能让免疫系统像外科医生一样精准切割肿瘤。"研究团队兴奋地指出。

这项研究不仅解答了二十年前的理论猜想，更将数学模型转化为可专利的治疗方案。团队已启动专利申请并规划临床试验，有望为实体瘤患者带来安全有效的治疗选择。"我们用数学语言教会免疫系统分辨敌人与朋友，这或许是精准医疗的终极形态。"Fran ois教授展望道。

这项研究标志着癌症免疫疗法进入"智能调控时代"，为解决CAR-T疗法的"精准性-效力"悖论提供了全新范式。当数学遇见免疫学，人类对抗癌症的武器库正被重新定义。（ 100yiyao.com）

参考资料：

Taisuke Kondo et al, , Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.017.