Nature Cancer：钱文斌/梁爱斌/孙毅/童向民团队发布新型CAR

来源：生物世界 2025-04-22 11:29

浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授、同济大学附属同济医院梁爱斌教授、孙毅教授、西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院童向民教授等人在 Nature 子刊Nature Cancer上发表了题为：Safety and feasibility of 4-1BB co-stimulated CD19-specific CAR-NK cell therapy in refractory/relapsed large B cell lymphoma: a phase 1 trial的研究论文。

这项 1 期临床试验显示了4-1BB 共刺激 CD19 特异性 CAR-NK 细胞疗法 CD19-BBz CAR-NK，在治疗难治/复发性大 B 细胞（r/r LBCL）患者中安全性和可行性。

自然杀伤（NK）细胞不存在移植物抗宿主病（GvHD）的风险，并且有可能作为 现货型 细胞产品实现标准化生产，这使得它们作为下一代癌症疗法的候选对象极具吸引力。

CAR-NK 细胞相较于 细具有一些优势，比如安全性更高，且通过 CAR 依赖和非依赖机制增强了肿瘤杀伤活性。在临床前研究中，CAR-NK 细胞对多种表现出显著的活性，目前正被纳入多项试验进行研究。截至 2024 年 6 月，在 clinicaltrials.gov 上注册了 94 项CAR-NK 细胞疗法临床试验，旨在评估各种 CAR-NK 细胞疗法的安全性和有效性。然而，其中大多数试验的结果尚未公布；仅有少数研究已发表，且纳入的患者数量相对较少。

在这项最新研究中，研究团队报道了利用狒狒包膜假型慢病毒载体（BaEV-LV）从脐带血中生成 CD19 特异性 CAR-NK 细胞。这种抗 CD19 的 CAR 构建体包含 FMC63 单链可变片段（scFv）以及 4-1BB 和 CD3 信号内结构域（CD19-BBz CAR），并通过转基因表达可溶性白细胞介素-15（sIL-15）。

临床前研究显示，CD19-BBz CAR-NK 细胞在体外和体内对 B 具有很强的抗肿瘤功效。

接下来，研究团队开展了一项 1 期临床试验，8 名复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）患者接受了 CD19-BBz-CAR-NK 细胞治疗，该治疗采用三剂给药方案，并评估了这种 CAR-NK 细胞疗法的临床安全性和有效性。该临床试验的主要终点是安全性、最大耐受剂量和总缓解率。次要终点包括缓解持续时间、总生存期和无进展生存期。

研究团队还对接受 CAR-NK 细胞治疗后结果不同的患者所施用的 CAR-NK 细胞产品以及患者的外周血免疫细胞进行了详细的表征，采用了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析，从而拓展了我们对 CAR-NK 细胞治疗耐药机制的认识。

在安全性方面，未出现剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量。未观察到细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病。

在治疗效果方面，在第 30 天时总缓解率为 62.5%，其中 4 名患者（50%）达到完全缓解。中位无进展生存期为 9.5 个月，中位总生存期未达到。探索性的单细胞 RNA 测序分析揭示了与治疗效果相关的 CAR-NK 细胞的分子特征以及与疗效相关的免疫细胞相互作用网络。该研究达到了预先设定的终点。

总的来说，CD19-BBz CAR-NK 细胞是可行且治疗上安全的，能够诱导 B 细胞淋巴瘤患者产生持久的反应。