Cell：能量代谢与免疫逃逸的双重挑战——YTHDF2如何塑造肿瘤生存策略？

在过去的几十年里，B细胞（如急性淋巴细胞 B-ALL 和B细胞）已经成为威胁人类健康的重要疾病。这些恶性肿瘤通常起源于B细胞的异常增殖和分化，导致快速生长并逃避系统的监视。尽管近年来免疫疗法（如嵌合抗原受体T细胞疗法和双特异性T细胞接合抗体BiTE）取得了显著进展，但治疗的长期效果仍然不尽如人意 约50%的患者在接受治疗后出现复发，其中抗原逃逸（Antigen Escape）是导致复发的主要原因之一。此外，B细胞恶性肿瘤的快速生长对能量供应提出了极高的需求，然而，这一过程中癌细胞如何维持高效的ATP合成与供能仍然是一个尚未完全揭示的关键科学问题。

在这一背景下，近日，Cell的研究报道 YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies ，聚焦于YTHDF2这一重要的RNA修饰识别蛋白（Reader）。YTHDF2作为mRNA的m6A（N6-甲基腺嘌呤）和m5C（5-甲基胞嘧啶）双重识别因子，扮演着调控基因表达的关键角色。

该研究发现，YTHDF2在B细胞恶性肿瘤中呈现异常高表达，并通过双重机制促进癌细胞的生存与免疫逃逸。一方面，YTHDF2通过识别m5C修饰的F型ATP合成酶亚基mRNAs，稳定其表达，显著提高ATP的合成效率，从而为癌细胞的快速生长提供充足的能量。另一方面，YTHDF2还能识别m6A修饰的CD19和MHC-II类分子mRNAs，促进其降解，削弱癌细胞对免疫系统的可见性，进而逃避免疫疗法的杀伤作用。

此外，研究人员通过筛选小分子化合物，发现了YTHDF2的抑制剂CCI-38，该药物能够显著抑制ATP合成，恢复CD19和MHC-II分子的表达，从而增强CAR-T细胞和BiTE疗法对肿瘤的杀伤效果。这一发现为B细胞恶性肿瘤的治疗提供了新的靶点和药物选择。

该研究首次揭示了YTHDF2在B细胞恶性肿瘤中的能量供给和免疫逃逸的双重作用机制，阐明了RNA修饰在肿瘤发生与免疫治疗中的重要作用，极大地拓宽了人们对B细胞恶性肿瘤的认知。YTHDF2抑制剂的成功应用不仅有望改善当前免疫疗法的疗效，也为未来肿瘤的治疗开辟了新方向。