一味补益、壮阳和抗风湿的中药——淫羊藿!Acta Pharm Sin B：淫羊藿苷成抗击尿路上皮癌的新希望

来源：100医药网 2024-10-23 10:19

尿路上皮癌是最常见的泌尿系统癌症之一，肿瘤复发和转移是主要的预后因素。2023年，美国估计出168,560例泌尿系统癌症病例，其中约32,590例死亡；其中约50%为尿路上皮癌。尽管有新的治疗选择，如基于铂的化疗和基于PD1抗体的治疗，但超过一半的尿路上皮癌患者仍然对这些治疗没有反应。因此，为了改善尿路上皮癌患者的预后，迫切需要研究新的治疗药物。

淫羊藿苷（ICA）是淫羊藿中的主要活性成分，是一种补益、壮阳和抗风湿的中药。一旦摄入，ICA被代谢成icartin (ICT)，然后发挥其作用。ICA具有多种生物活性，包括调节适应性免疫、具有抗氧化特性和抑制肿瘤进展。2022年，以ICT为主要成分的Icaritin胶囊获得了中国国家药品监督局（NMPA）的批准，可用于晚期不能手术的肝的一线治疗。此外，它在延长晚期肝细胞癌患者的总生存期方面显示出显著的疗效。ICT不仅通过诱导细胞凋亡和自噬直接杀伤肿瘤，而且还调节微环境，促进抗肿瘤免疫应答。然而，ICT调节TME的具体机制，特别是在尿路上皮癌中，尚不完全清楚。

人体内最常见的先天免疫效应细胞是中性粒细胞，研究表明，中性粒细胞在早期肿瘤中通过释放ROS发挥抗肿瘤作用，而在晚期，它们可能促进肿瘤进展。中性粒细胞在微环境中通过三种主要途径起作用：吞噬、脱颗粒和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）释放。net是一种大型的细胞外网状结构，由胞浆蛋白和颗粒蛋白组装在去致密染色质支架上。中性粒细胞通过两种机制释放：自杀性NETosis和生命性NETosis。NETosis是NET释放的主要模式，代表了中性粒细胞死亡的一种独特形式。

临床证据表明，NETs水平升高与各种预后不良相关。研究还表明，NETs促进内皮细胞的上皮间充质转化（EMT） 。此外，还可以诱导NET生成，从而保护自己免受NK细胞和t细胞介导的破坏。然而，NETs在尿路上皮癌中的研究有限，目前仍缺乏稳定的NET抑制剂。确定抑制NETs的潜在靶点和药物对于推进抗至关重要。

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近日，来自复旦大学华山医院泌尿外科的研究者们在Acta Pharm Sin B杂志上发表了题为 Icaritin inhibits the progression of urothelial cancer by suppressing PADI2-mediated neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation 的文章，该研究揭示淫羊藿苷在抑制中性粒细胞浸润和NET合成的同时，显著降低了肿瘤的扩散和进展，表明ICT可能是一种新的NETs抑制剂和一种新的尿路上皮癌治疗方法。

肿瘤复发和转移是导致尿路上皮癌死亡的主要原因。在肿瘤微环境中，负调控分子和多种免疫细胞亚型抑制抗肿瘤免疫。炎症微环境，与中性粒细胞和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）相关，促进。然而，目前还没有专门抑制中性粒细胞和NETs的药物。

研究的实验设计和临床数据分析工作流程

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在这项研究中，研究者首次证明了作为晚期和无法治愈的肝细胞癌的一线治疗药物的淫羊藿苷可以减少自杀性NETosis引起的NETs，并阻止肿瘤微环境中的中性粒细胞浸润。在机制上，ICT结合并抑制中性粒细胞中PADI2的表达，从而抑制PADI2介导的组蛋白瓜氨酸化。此外，ICT抑制ROS生成，抑制MAPK信号通路，抑制net诱导的肿瘤转移。

同时，ICT抑制肿瘤padi2介导的组蛋白瓜氨酸化，从而抑制中性粒细胞募集基因如GM-CSF和IL-6的转录。反过来，IL-6表达的下调通过JAK2/STAT3/IL-6轴形成调控反馈回路。通过对临床样本的回顾性研究，研究者发现中性粒细胞、NETs、UCa预后与免疫逃避之间存在相关性。ICT与免疫检查点抑制剂联合使用可能具有协同效应。

ICT与抗pd -1联合治疗示意图

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综上所述，本研究发现，淫羊藿苷在抑制中性粒细胞浸润和NET合成的同时，显著降低了肿瘤的扩散和进展，中性粒细胞和NET在尿路上皮癌患者的肿瘤免疫微环境中发挥抑制作用。此外，ICT联合抗pd1免疫治疗具有协同效应，提示尿路上皮癌患者的潜在治疗策略。( 100yiyao.com）

参考文献

Zezhong Mou et al. Icaritin inhibits the progression of urothelial cancer by suppressing PADI2-mediated neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation. Acta Pharm Sin B. 2024 Sep;14(9):3916-3930. doi: 10.1016/j.apsb.2024.06.029.