NADPH对于CD8⁺ T细胞的生物合成与氧化还原平衡至关重要。
2026年2月20日，华中科技大学张华锋和湖北医药学院杨卓顺共同通讯在PNAS在线发表题为Nonoxidative pentose phosphate pathway regulates CD8+ T cell immunity by maintaining NADPH homeostasis的研究论文。
该研究证实，由转酮醇酶（TKT）和转醛缩酶（TALDO1）介导的非氧化磷酸戊糖途径（non-oxPPP）通过维持NADPH稳态，对CD8⁺ T细胞的活化、增殖及记忆形成具有关键作用。代谢组学分析与同位素示踪结果显示，效应T细胞（Teff）和记忆T细胞（Tm）中的非氧化磷酸戊糖途径通量上调，形成了一个能够放大NADPH产出并维持T细胞免疫代谢适应性的戊糖循环。
敲低Tkt或Taldo1基因或对其进行药理学抑制，会损害NADPH的生成，导致5-磷酸核糖（R5P）积累、氧化应激、脂质合并减少、线粒体损伤，并影响效应T细胞（Teff）的增殖、细胞因子产生及抗肿瘤功效。
相反，增强非氧化磷酸戊糖途径活性可促进记忆T细胞（Tm）的分化、持续存在及回忆应答。靶向非氧化磷酸戊糖途径，通过增强T细胞的效应与记忆应答，有望成为提升癌症免疫疗法及疫苗效力的新策略。
细胞毒性CD8⁺ T细胞是适应性免疫的关键效应细胞，负责清除病原体和恶性细胞，并建立持久的免疫记忆。在抗原驱动激活后，初始CD8⁺ T细胞增殖并分化为效应T细胞（Teff），后者执行强大的细胞毒性反应，其中一小部分（<5%）转化为记忆T细胞（Tm），以提供针对再次感染的保护。
这一动态过程需要广泛的代谢重编程：效应T细胞从氧化磷酸化转向糖酵解和磷酸戊糖途径（PPP）以支持快速扩增，而记忆T细胞则依赖脂肪酸氧化以维持长期存活。
这些代谢转换的关键调节因子是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），它是一种辅酶，为脂肪酸和胆固醇合成等生物合成过程提供还原力。值得注意的是，棕榈酸生物合成消耗14个NADPH当量，这体现了T细胞扩增期间对NADPH的高度需求。
NADPH来源于多种途径，包括PPP、苹果酸酶1（ME1）、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）以及一碳叶酸代谢。其中，由葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）催化的氧化性PPP支路是主要的NADPH来源，同时产生用于核苷酸组装的核糖-5-磷酸（R5P）。
糖原衍生的葡萄糖-1-磷酸（G1P）流入PPP对于记忆T细胞中NADPH的生成和活性氧（ROS）稳态至关重要，这也影响了回忆反应的数量，并凸显了氧化性PPP在NADPH生成中的关键作用。将ROS维持在最佳水平至关重要——过量或不足均有害。
虽然T细胞激活需要ROS，但过量的ROS会导致细胞死亡。T细胞如何调节ROS水平，尤其是在激活期间，目前仍未完全阐明。然而，越来越多的证据表明，由转酮醇酶（Tkt）和转醛醇酶1（Taldo1）协调的非氧化性PPP对于维持代谢平衡具有同等重要性。该分支协调PPP与糖酵解之间的碳流分配，避免R5P过量，同时增强NADPH稳态。
Tkt或Taldo1的功能紊乱会导致R5P积累和NADPH耗竭，从而引发肝功能障碍、血液疾病和先天性缺陷等病理状况。例如，脂肪细胞中Tkt缺陷会引起R5P过量，而肝细胞中Taldo1缺陷则会耗竭NADPH和谷胱甘肽，加剧氧化应激和脂肪性肝炎。
非氧化型磷酸戊糖途径（PPP）是CD8+T细胞效应反应的必要条件（图片源自PNAS）
免疫细胞谱系同样利用非氧化性PPP来维持NADPH水平，从而支持其功能。在调节性T细胞中，Tkt缺失会减少NADPH，加剧氧化应激，并通过降低葡萄糖向线粒体氧化的通量来损害线粒体功能。同时，活化的中性粒细胞会增加非氧化性PPP通量，以提升NADPH水平，从而支持NADPH氧化酶介导的超氧化物产生。尽管有这些认识，非氧化性PPP对CD8⁺T细胞功能的精确调控机制仍不清楚。
在本研究中，作者阐明非氧化性PPP是CD8⁺T细胞代谢重编程不可或缺的调节者。作者发现，CD8⁺T细胞激活会诱导非氧化性PPP，使效应T细胞能够利用戊糖循环来放大NADPH输出。对Tkt或Taldo1进行遗传学或药理学抑制会阻断NADPH的产生，导致氧化应激、脂质合成受损，并削弱CD8⁺T细胞的效应反应和记忆形成。
因此，非氧化性PPP被敲低的T细胞表现出持久性降低和抗肿瘤功效受损。总之，该研究确立了非氧化性PPP是CD8⁺T细胞中一个关键的代谢调节器，对于增强免疫治疗和疫苗策略具有重要潜力。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2526325123