椎间盘退变（IVDD）是全球范围内导致腰痛的主要原因，异常机械应力是其核心致病因素。然而，机械应力信号如何被转导为细胞内病理反应并推动退变的分子机制仍不明确。
2026年2月17日，华中科技大学张宇坤唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Elevated TRIM25 Impairs Poly (ADP-ribose) Metabolism via PARG Degradation and Mediates Compression-Induced Intervertebral Disc Degeneration的研究论文。
本研究发现，机械压迫可诱导DNA损伤并触发Parthanatos死亡——一种由多聚（ADP-核糖）（PAR）聚合物毒性蓄积驱动、不依赖半胱天冬酶的细胞死亡方式。
机制上，机械压迫上调E3泛素连接酶TRIM25，其可直接结合并促进PARG（多聚ADP-核糖糖水解酶）的泛素化与降解，导致PAR代谢紊乱及毒性PAR蓄积。同时，TRIM25靶向DNA修复蛋白Ku80并促进其降解，加剧基因组不稳定性并激活RIG-I天然免疫通路，进而诱导炎症因子释放。
因此，在机械应力下，TRIM25作为关键节点，协同调控DNA损伤、细胞死亡与炎症反应，形成多机制网络并促进IVDD进展。在机械压迫诱导的大鼠IVDD模型中，靶向TRIM25–PARG轴恢复PAR稳态可显著减轻椎间盘退变，提示靶向该通路在IVDD中具有治疗潜力。
椎间盘退变（IVDD）是全球范围内导致残疾和慢性腰痛的主要病理原因。在IVDD的多种致病因素中，异常生物力学，尤其是慢性或急性过度机械应激，被认为是启动和加速IVDD过程的核心物理触发因素。调控细胞死亡在IVDD的进展中起着关键作用，涉及高度有序的信号级联反应和特定的分子机制。
然而，近期研究表明，在高强度或持续性机械应力作用下，髓核细胞的死亡通路表现出明显多样性。因此，进一步阐明机械应力协调这些多重病理表型的上游分子调控机制，对于全面理解IVDD 发病机制并开发靶向有效的治疗策略至关重要。
多聚（ADP-核糖）（PAR）合成始于DNA损伤激活PARP家族酶（主要为PARP1）。生理条件下，PAR化修饰促进DNA修复蛋白募集，从而维持基因组稳定性。然而，病理条件下，PAR代谢失调导致PAR异常蓄积，可触发一种不依赖半胱天冬酶的调控性细胞死亡，称为Parthanatos死亡。
Parthanatos在神经退行性疾病和缺血再灌注损伤中的作用已被广泛研究。其分子启动机制通常源于严重DNA损伤诱导的PARP过度激活与其负调控因子多聚（ADP-核糖）糖水解酶（PARG）之间的功能失衡。
作为负责降解PAR聚合物、维持PAR代谢稳态的关键酶，PARG活性丧失直接导致PAR毒性蓄积，引发细胞能量耗竭与死亡。研究表明，异常PAR蓄积通过多种途径介导细胞毒性。尽管已有研究报道退变椎间盘组织中存在DNA损伤与PARP激活，但PAR在IVDD中尤其是机械应力下的表达调控机制与功能意义仍不明确。
另一方面，受机械应力作用的髓核细胞不仅表现出显著的细胞死亡倾向，还常伴随DNA修复能力下降与强烈炎症反应。然而，这些病理现象是独立的平行事件，还是由共同的上游调控分子协同调控，目前尚不清楚。
体内TRIM25沉默或PARG过表达可缓解大鼠压迫诱导的IVDD（摘自Advanced Science）
基于上述背景，本研究旨在系统探讨机械应力（COMP）诱导髓核细胞死亡与功能异常的整合分子机制。转录组测序分析显示，压应力可诱导髓核细胞发生显著DNA损伤与细胞死亡。该细胞死亡形式符合Parthanatos的关键特征，表现为不依赖半胱天冬酶与PAR聚合物明显蓄积。
进一步研究发现，这种PAR蓄积源于PARG在翻译后水平的特异性下调。为阐明PARG不稳定性的调控机制，本研究采用免疫共沉淀（Co-IP）结合质谱（MS）的蛋白质组学策略，鉴定出TRIM25是PARG的重要互作蛋白。关键的是，转录组谱结果证实，机械应力下髓核细胞中TRIM25显著上调，与上述发现相互印证。蛋白质组学互作数据与病理表达模式的结合，为将TRIM25确定为候选上游调控分子提供了充分依据。
既往对TRIM25的研究主要集中于其在抗病毒天然免疫反应中的作用，尤其是对RIG-I信号通路的调控。在IVDD领域，近期研究已开始揭示其他TRIM家族成员的参与。但这些研究多聚焦于生化触发因素与凋亡等经典细胞死亡方式。TRIM蛋白是否可作为机械转导分子，直接将机械应力与非经典死亡通路关联，目前仍鲜有探索。
与既往发现不同，本研究证实，压迫诱导的TRIM25上调不仅介导PARG的泛素依赖性降解，还通过促进Ku80降解损害DNA损伤修复，同时通过RIG-I通路促进炎症反应。上述结果提示，TRIM25作为核心枢纽，在机械应力微环境中协同调控DNA损伤、细胞死亡与炎症反应。综上，本研究首次揭示了泛素化介导的PARG稳定性调控，并证实TRIM25上调是驱动机械应力下IVDD多重病理表型的核心机制。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202519248