线粒体蛋白导入机器对于维持细胞器稳态至关重要。Metaxin-2（Mtx2）是线粒体分选与组装复合体（sorting and assembly machinery，SAM）的一个进化保守组分，其基因突变与一种早老样综合征——Mtx2相关下颌肢端发育不良（mandibuloacral dysplasia associated with Mtx2，MADaM）密切相关。
2026年6月15日，浙江大学谢晓军和毛建华共同通讯在PNAS在线发表题为Drosophila Myc ameliorates defects in mitochondrial homeostasis and muscle maturation caused by Metaxin-2 deficiency的研究论文。
该研究为了探究MADaM的致病机制，作者构建了果蝇Mtx2遗传模型。Mtx2纯合缺失突变体在成虫前阶段即发生致死，而表达果蝇Mtx2（dMtx2）或其人源同源蛋白均能够挽救这一表型，表明Mtx2的功能在不同物种之间具有高度保守性。组织特异性条件敲除和转基因补救实验进一步确定，肌肉是依赖dMtx2发挥功能的关键组织。dMtx2缺失会损害肌原纤维的组装，并导致肌肉线粒体出现结构和功能异常。
值得注意的是，Mtx2缺陷显著降低了肌生成相关蛋白、线粒体蛋白以及核糖体蛋白的表达水平。果蝇Myc作为核糖体生物发生和细胞生长的核心调控因子，其过表达能够成功挽救dMtx2缺失所导致的成虫前致死表型，并部分恢复肌节结构及线粒体缺陷。
作者的研究揭示了Mtx2相关的线粒体稳态与核糖体稳态之间存在相互联系，并阐明了Myc依赖性的潜在治疗机制，为理解MADaM的发病机制以及开发相关干预策略提供了新的理论依。
Metaxin-2（Mtx2）是一种定位于线粒体外膜（mitochondrial outer membrane，MOM）的蛋白，可直接与Mtx1相互作用，并作为分选与组装机器（sorting and assembly machinery，SAM）复合体的重要组成部分发挥功能。Mtx2相关下颌肢端发育不良（mandibuloacral dysplasia associated with Mtx2，MADaM；又称下颌肢端发育不良早老综合征，mandibuloacral dysplasia progeroid syndrome，MDPS）是一种近年来新发现的早老样综合征，由Mtx2隐性突变引起。
临床上，该疾病主要表现为下颌发育不全、全身性脂肪营养不良、生长迟缓、肌肉骨骼畸形、皮肤异常以及心血管并发症等。目前，该疾病的致病机制尚未得到充分阐明，也缺乏有效的治疗策略。
SAM复合体负责β-桶状蛋白（β-barrel proteins）的生物发生，其中包括Sam50（SAM复合体的核心组分）、VDAC（电压依赖性阴离子通道，一种代谢通道）以及Tom40［线粒体外膜转位酶（TOM）复合体的中心孔道］。
大多数核编码的线粒体前体蛋白首先通过TOM复合体穿越外膜，随后借助其他蛋白复合体被转运至线粒体的不同亚区室。Mtx2及其他SAM复合体组分的功能异常会损害β-桶状蛋白的组装，从而破坏线粒体功能并降低细胞存活能力，这一现象在多个物种中均已得到证实。
图1.dMyc过表达抑制dMtx2突变体缺陷（摘自PNAS）
动物模型对于解析Mtx2缺陷的病理生理机制具有重要意义。秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的Mtx-2突变体部分重现了MADaM的表型，包括线粒体缺陷、发育迟缓以及角质层异常。在非洲爪蟾（Xenopus laevis）中，mtx2敲低会导致头部缩小和颅软骨发育不全，从而模拟人类患者所表现出的颅面发育缺陷。
在小鼠中，肝脏特异性敲除Mtx2可激活cGAS–STING介导的Ⅰ型干扰素反应并诱导无菌性炎症；足细胞特异性Mtx2缺失则导致肾小球损伤，部分模拟MADaM患者的肾脏病变。在神经系统中，Mtx2也保留了调控神经元线粒体运输和形态的功能。
尽管上述研究取得了一定进展，但仍存在一些关键问题：虽然Mtx2在多种组织中广泛表达，MADaM却表现出明显的组织特异性易感性，因此Mtx2在不同受累组织中的直接作用和系统性作用尚不清楚。
在本研究中，作者利用果蝇（Drosophila melanogaster）系统性地研究了Mtx2在不同组织和发育阶段中的功能，从而阐明了其在肌肉发育中的作用。遗传突变和补救实验表明，Mtx2对于动物发育和存活至关重要，同时证实了果蝇Mtx2与人源同源蛋白之间的功能保守性。
组织特异性敲除和补救实验进一步明确了Mtx2在肌肉发育中的关键作用。机制研究发现，Mtx2突变会破坏线粒体和核糖体蛋白稳态，而Myc过表达则能够部分恢复Mtx2缺失所导致的线粒体功能异常、肌肉发育缺陷以及动物存活障碍。
综上所述，作者的研究为MADaM的发病机制提供了新的机制性认识，并为开发针对该疾病的靶向治疗策略建立了理论基础。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2532562123