淋巴管血管侵犯（LVI）是肿瘤转移的关键早期步骤，但其分子机制尚不明确。
2026年6月25日，河北医科大学赵群、丁平安、孟令娇共同通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为The TNRC6B/circTNRC6B axis drives lymphovascular invasion and metastasis through an intragenic self-degradation loop的研究论文。
本研究发现食管鳞状细胞癌中存在TNRC6B与circTNRC6B的基因内拮抗环路，该环路决定肿瘤LVI与转移表型。此种拮抗作用在上消化道肿瘤中具有保守性；在上消化道肿瘤内，TNRC6B表达水平与LVI及不良预后呈正相关，而circTNRC6B则呈相反相关趋势。
TNRC6B蛋白可通过其中间结构域降解circTNRC6B，而circTNRC6B本身是强效抑癌因子。机制层面，circTNRC6B以m6A依赖方式招募HNRNPA2B1，调控KLRC3mRNA的核质转运；与此同时，circTNRC6B充当分子诱饵，竞争性结合USP4以拮抗IGF2BP2与USP4的相互作用，抑制IGF2BP2去泛素化修饰，进而加速KLRC3mRNA降解。HNRNPA2B1可介导经m6A修饰的circTNRC6B组装至外泌体，以此抵消TNRC6B介导的促肿瘤效应。
本研究证实TNRC6B/circTNRC6B信号轴是调控LVI的核心因子，为上消化道肿瘤提供潜在诊断生物标志物与治疗靶点。
转移是肿瘤细胞从原发灶侵袭至远处器官的过程，会大幅降低癌症患者生存率，超过90%的癌症相关死亡均由转移导致。上消化道肿瘤常出现原发灶侵袭淋巴结（LNs）的情况。淋巴结转移的有无及转移范围是预测患者全身复发与生存预后的可靠指标。
淋巴结转移是远处转移的前驱阶段，其可诱导抗原特异性调节性T细胞（Tregs）形成免疫抑制微环境，进而助力肿瘤细胞定植于远处器官。淋巴管血管侵犯（LVI）指癌细胞从原发灶侵入淋巴管与血管，既是肿瘤转移的重要途径，也是恶性肿瘤关键的临床特征与生物学表型。
临床数据证实，LVI会显著升高肿瘤转移风险，同时也是多种恶性肿瘤复发、分期及预后评估的核心判定指标。尽管已有大量证据证实LVI在肿瘤中发挥关键作用，但现有病理检测手段存在诸多局限，严重影响LVI诊断及后续预后评估的准确性。因此，亟需阐明调控LVI的具体分子机制，以此开发有效的诊断生物标志物与干预靶点。
LVI是一项复杂生物学过程，由肿瘤微环境（TME）内多种细胞类型与信号通路相互协同调控。近期一项膀胱癌单细胞测序研究发现，PDGFRα+ITGA11+肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过ITGA11-SELE相互作用激活原癌基因SRC、非受体酪氨酸激酶（SRC）/磷酸化血管内皮生长因子受体3（p-VEGFR3）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，促进淋巴管生成与LVI；同时该类细胞通过CHI3L1/MMP2信号重塑细胞外基质，推动淋巴结转移。
不同乳腺癌分子亚型的LVI具备独特基因组特征，但上消化道肿瘤中调控LVI的转录组及表观遗传机制仍尚不明确。
图形摘要（图源自Cell Reports）
本研究依托全转录组测序筛选，发现同一基因内的TNRC6B与circTNRC6B在表达水平与生物学功能上存在拮抗关系。TNRC6B蛋白可介导circTNRC6B降解，二者对LVI及转移发挥完全相反的调控作用。
经mRNA芯片分析，本研究筛选得到肿瘤细胞内表达的KLRC3作为circTNRC6B调控的下游靶基因。机制层面，circTNRC6B充当分子支架，调控KLRC3mRNA的胞内定位与稳定性。具体而言，circTNRC6B招募HNRNPA2B1，介导KLRC3mRNA以m6A依赖的方式向细胞质转运；与此同时，circTNRC6B竞争性结合USP4，抑制IGF2BP2去泛素化修饰，造成IGF2BP2蛋白表达下调，削弱其对KLRC3mRNA的稳定作用。
本研究同时证实，经m6A修饰的circTNRC6B可结合HNRNPA2B1并被包装进入外泌体，外泌体来源的circTNRC6B能够抑制LVI与肿瘤转移。本研究表明TNRC6B/circTNRC6B信号轴失衡是驱动LVI与肿瘤转移的核心因素，为上消化道肿瘤提供极具潜力的转录后调控靶点与治疗策略。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117606