急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的急性白血病，且仍具有高度侵袭性，5年生存率低于40%。尽管治疗取得了进展，但治疗耐药和疾病复发仍然是主要挑战。除了白血病内在突变外，AML预后不良日益归因于骨髓（BM）微环境的深刻重塑，该微环境提供代谢、免疫和生存信号，使白血病细胞能够抵抗治疗。

BM微环境是一个由造血细胞、免疫细胞和基质细胞组成的网络，共同调节造血和免疫稳态。在这个微环境中，基质细胞亚群，包括成纤维细胞、成骨细胞、脂肪细胞、内皮细胞（ECs）和间充质基质细胞（MSCs），在维持HSC行为中至关重要。在AML中，这些细胞被重编程以支持白血病扩增；然而，基质-白血病串扰的分子基础仍不完全清楚。

白血病BM微环境中成纤维细胞特异性FGF18上调与AML预后不良相关（图源自Blood）

在此，研究人员鉴定出成纤维细胞来源的成纤维细胞生长因子18（FGF18）作为一种新型基质细胞因子，可重编程白血病-免疫相互作用。对急性髓系白血病（AML）期间骨髓（BM）微环境的单细胞RNA测序揭示了基质成纤维细胞中Fgf18的上调。

给予重组FGF18可加速AML进展，而成纤维细胞特异性Fgf18缺失则显著延缓疾病发展并提高小鼠生存率。我们在AML细胞中进行了混合CRISPR-Cas9筛选，并鉴定出FGFR3信号作为FGF18富集微环境中白血病适合度的关键介质。AML细胞中Fgfr3的基因缺失重现了FGF18缺失的效应，并限制了体内白血病扩增。

机制上，FGF18结合AML细胞上的受体FGFR3，激活AKT-mTOR信号通路并诱导白细胞介素-6（IL-6）产生。IL-6以自分泌方式强化白血病信号，并以旁分泌方式激活成纤维细胞JAK-STAT3信号，从而放大基质成纤维细胞FGF18表达，形成一个前馈环路，抑制CD8⁺ T细胞效应功能并削弱抗白血病免疫。

临床上，FGF18表达升高与AML患者不良预后相关。为了治疗性地靶向这种恶性串扰，生成了FGF18中和抗体，该抗体破坏了基质-白血病反馈环路，恢复了CD8⁺ T细胞效应功能，并与抗PD-1疗法协同在体内引发持久的抗白血病免疫。

总之，这些发现确定了FGF18依赖的基质-白血病串扰驱动AML进展和免疫功能障碍，突显了FGF18中和作为潜在治疗策略。

参考消息：https://doi.org/10.1182/blood.2026033125