累积证据表明，电子烟暴露与气道上皮损伤之间存在显著关联。然而，调控该病理过程的分子驱动因素尚不明确。
2026年6月13日，南京医科大学陈超，Rong Xia和王守林共同通讯在Autophagy 在线发表题为E-cigarette aerosols induce the hydrolysis of lysosomal glycerophospholipids through PLA2G4A activation initiated by nicotine binding to CHRNA3/α3 nAchr in airway epithelial cells的研究论文。
该研究尼古丁是电子烟气溶胶中诱导小鼠气道上皮细胞及人支气管上皮（HBE）细胞发生凋亡、氧化应激及黏液过度分泌等病理性改变的关键组分。作者进一步证实，电子烟气溶胶中的尼古丁通过抑制MTOR活性诱导自噬体形成，同时经由溶酶体膜透化作用（LMP）抑制自噬溶酶体降解过程。恢复溶酶体膜完整性可逆转电子烟气溶胶诱导的LMP及继发性大自噬/自噬抑制，进而减轻气道上皮损伤。
机制研究表明，电子烟气溶胶中的尼古丁通过钙依赖性激活PLA2G4A促使溶酶体膜透化：该酶水解溶酶体甘油磷脂的sn-2酯键，生成溶血磷脂。此过程由尼古丁与配体门控离子通道CHRNA3/α3 nAChR结合启动，受体激活触发细胞内钙离子超载。
通过遗传或药物手段抑制CHRNA3可降低细胞内钙离子浓度，完全阻断PLA2G4A的激活，从而抑制溶酶体甘油磷脂水解，减轻LMP并最终解除HBE细胞的自噬流阻滞与细胞毒性。此外，在人肺类器官中验证了CHRNA3介导的PLA2G4A激活在电子烟气溶胶诱导的自噬-溶酶体功能障碍及细胞毒性中的作用。
综上，本研究强调了作为分子起始事件（MIE）的CHRNA3激活，在调控PLA2G4A介导的甘油磷脂水解及自噬流受损中的关键作用，提示抑制CHRNA3可能成为治疗电子烟气溶胶诱导的气道疾病的潜在策略。
电子烟的使用在过去几年中呈指数级增长。这些电池供电的设备旨在将含有尼古丁的液体溶液（主要成分为丙二醇（PG）和植物甘油（VG））雾化，供使用者吸入而不产生燃烧，因此被宣传为传统烟草制品的更安全替代品。
然而，尽管电子烟在成人和青少年中广受欢迎，但自21世纪初问世以来，其安全性一直是公众关注的问题。已有报道指出，电子烟气溶胶的主要成分，包括尼古丁、挥发性有机化合物和金属，在吸入时具有危害性。作为吸入性毒物进入体循环的主要入口，肺部是受电子烟影响的第一个靶器官。
事实上，强有力的流行病学证据正在涌现，表明电子烟暴露与肺功能受损以及哮喘和慢性阻塞性肺疾病风险的增加相关。此外，来自体外和体内模型的综合实验证据已确定尼古丁是电子烟气溶胶中导致气道高反应性、黏液纤毛功能受损和结构改变的关键成分。
因此，考虑到电子烟的日益流行以及尼古丁成分的呼吸毒性，阐明电子烟气溶胶中尼古丁诱导肺损伤的毒理学途径和机制至关重要。
多种相互关联的分子事件，包括氧化应激、细胞凋亡、黏蛋白过度产生、钙离子超载以及巨自噬/自噬失调，已被认为与肺损伤和肺疾病的发病机制有关。其中，自噬作为一种保守的细胞质和能量稳态降解过程，被认为在这些机制的调控中发挥关键作用。
例如，自噬降解能力受损已被提出可介导石墨碳纳米纤维诱导的肺上皮细胞凋亡和氧化应激。自噬还能促进黏蛋白糖蛋白的生物合成，并清除黏液产生细胞中过多的黏蛋白颗粒。此外，WNT5A介导的钙失调已被证明可激活BECN1（beclin 1；一种核心自噬调节因子），促进自噬体积累，并最终驱动支气管上皮细胞的气道重塑。
因此，自噬过程的失调很可能是促进电子烟诱导肺损伤发病机制的关键事件。然而，目前关于电子烟暴露、自噬及相关分子事件之间相互作用的研究结果仍存在争议，特别是在阐明电子烟如何影响自噬流及其潜在机制方面。
图1.吸入电子烟气溶胶可诱导小鼠尼古丁依赖性肺损伤（摘自Autophagy）
溶酶体是自噬的最终降解枢纽，通过分解由自噬输送的细胞内生物分子和细胞器，在维持细胞稳态中发挥重要作用。相反，溶酶体功能障碍，特别是由溶酶体膜通透化（LMP）引起的功能障碍，被认为是自噬流受损的主要原因，并与环境毒物诱导的肺损伤有关。
维持溶酶体膜的完整性不仅对维持自噬降解至关重要，而且对防止细胞成分被腔内酶降解也至关重要。然而，环境毒物如何诱导溶酶体膜损伤仍知之甚少。与其他细胞器一样，溶酶体由磷脂双分子层包被，使其易受磷脂酶活化的影响。
先前的研究表明，依赖钙离子的PLA2G4A（IVA型磷脂酶A2）和PLA2G4E（IVE型磷脂酶A2）是主要的胞质磷脂酶，负责水解甘油磷脂的sn-2酰基酯键以生成溶血磷脂，这继发导致溶酶体膜损伤。因此，环境应激可能通过磷脂酶活化诱导溶酶体膜脂质扰动，触发LMP，从而损害溶酶体水解酶活性，破坏自噬流，并最终导致细胞毒性。然而，这一假说仍有待进一步阐明。
分子起始事件（MIE）是 adverse outcome pathway（AOP）框架的第一步，其特征是应激源与分子生物学靶点之间的初始相互作用。这种激活是引发环境毒物诱导的继发性细胞、组织、器官或全身紊乱的关键触发因素。
因此，控制MIE可能是减轻外源性物质诱导毒性的有前景的治疗策略。CHRNAs/nAChRs（胆碱能受体烟碱型α）亚基是Cys-loop配体门控离子通道超家族的成员，可直接被乙酰胆碱或其他胆碱能配体（如尼古丁）激活。这些受体位于细胞质膜上，组装成由异源或同源亚基组成的五聚体，形成一个中心离子传导孔道，主要促进Na⁺、K⁺和Ca²⁺离子的跨膜内流。在哺乳动物中，CHRNAs在神经系统和外周组织（包括肺）中广泛表达。
因此，吸入的尼古丁，无论是来自传统卷烟烟雾还是电子烟气溶胶，都能以高亲和力与肺中多种CHRNA亚型结合，从而诱导阳离子内流及继发的下游信号级联反应。已有报道表明，尼古丁诱导的肺损伤可通过非选择性CHRNA拮抗剂或特定CHRNA亚型的基因敲除得到显著缓解。
CHRNA的激活也被确定为触发尼古丁相关不良结局通路框架中若干关键事件（包括细胞内Ca²⁺含量增加）的MIE。此外，激活的CHRNA可调节自噬和溶酶体功能，从而促成尼古丁诱导的细胞毒性。因此，作者假设CHRNA的激活可能是电子烟诱导的肺自噬-溶酶体功能障碍和细胞毒性的一个合理的MIE。
在本研究中，作者建立了小鼠、人支气管上皮（HBE）细胞和人肺类器官的暴露模型，并采用多学科方法研究电子烟气溶胶中尼古丁对自噬流的影响及其调节自噬-溶酶体通路的机制。作者进一步试图鉴定导致电子烟气溶胶中尼古丁引起溶酶体功能障碍的主要CHRNA。
此外，作者进行了一系列拯救实验，以确定自噬-溶酶体机制，特别是CHRNA激活及其继发的磷脂酶介导的LMP，在电子烟气溶胶尼古丁诱导的气道上皮损伤中的作用。本研究不仅应能增进作者对自噬-溶酶体通路及其相关机制在电子烟诱导气道上皮细胞溶酶体膜损伤中关键作用的理解，还应为以CHRNA作为潜在靶点的电子烟危害预防和治疗提供新方法。
参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2689038