治脑病的药为什么这么难做？一个很大的原因是：绝大多数药物根本进不去大脑。血脑屏障这道由血管内皮细胞紧密排列构成的防线，只对极少数小分子放行。但问题还有另一面——在很多神经系统疾病中，这道防线本身就是破损的。过去科学家们一直在争论：屏障坏了，到底是疾病殃及池鱼，还是脑组织内部出了问题，反过来亲手拆掉了这道墙？

近日，Journal of Advanced Research刊登了一项来自武汉大学、同济大学等机构的研究。研究者把人脑类器官和血脑屏障放到同一个培养体系里，亲眼目睹了健康脑组织如何维护屏障，也见证了病变脑组织如何动手拆墙。

健康脑组织是屏障的最强后援

研究者先在一个微流控芯片上重建了血脑屏障：多孔膜的一面铺满人脑微血管内皮细胞，另一面铺上周细胞，两类细胞通过微孔互相通讯，形成完整的屏障结构。随后将人干细胞分化而来的脑类器官放置在屏障的脑实质一侧，模拟正常生理状态。

结果出乎意料：健康脑类器官的加入，让屏障表现得更好。跨内皮电阻值升高了大约两成，对小分子荧光标记物的通透性降低了四成以上。结构上，紧密连接蛋白CLDN5表达上升，另一种关键蛋白ZO-1在细胞边缘保持连续、规整的线性分布，说明屏障的密封性变好了。

变化最明显的是周细胞。这类细胞像脚手架一样包裹在毛细血管外围，为内皮细胞提供支撑。当健康脑类器官存在时，周细胞两个关键功能基因的表达量分别猛增了9.4倍和15.1倍。作为对照，研究者用大小和密度相似但无生命的硅胶球替换脑类器官，周细胞几乎没有反应——说明增强屏障的不是物理晃动，而是脑组织分泌的活性分子。

图1. 人脑类器官增强了血脑屏障功能

病变脑组织亲自上手拆墙

研究的关键一步是制造病理状态。研究者用β-淀粉样蛋白寡聚体处理脑类器官，这种蛋白聚集体正是阿尔茨海默病患者脑中大量堆积的有毒物质。处理3天后，类器官出现了典型的神经损伤：神经突标记物TUJ1的染色面积缩减近半，神经干细胞的增殖能力下降约47%，凋亡细胞数量增加了1.5倍，多种炎症相关基因的活性上调了三到七成。

图2. β-淀粉样蛋白寡聚体诱导脑类器官产生神经突丢失、增殖减少和凋亡增加等病理改变

接下来才是真正的关键实验。研究者把这些已经病变的类器官放到成熟的屏障旁边，仅仅3天后，屏障就开始崩溃。大分子标记物的穿透量飙升了6倍，中等分子的穿透量也增加了近两倍。屏障内皮细胞的核心基因表达量普遍下降，ZO-1蛋白从原本连续规整的线性分布变得断断续续、支离破碎，总长度缩减了四分之三。最触目惊心的是周细胞——它们从血管壁上大面积脱落，覆盖面积仅剩原来的不到十分之一。内皮细胞本身的覆盖面也缩减了一半。

图3. 病理脑类器官使血脑屏障通透性大幅上升，紧密连接丢失，周细胞脱落，屏障完整性严重受损

这条因果链意味着什么

这项研究回答了一个长期悬而未决的问题：血脑屏障损伤不是疾病后期才发生的被动事件——脑组织自身的病变，本身就足以主动引发屏障的结构性破坏。

在阿尔茨海默病这样的神经退行性疾病中，这构成了一条清晰的恶性循环：病变的脑组织拆掉屏障，屏障渗漏让血液中的毒性成分进入脑内，反过来又加速神经损伤。

这个模型的实际价值在于，它在一个平台上同时模拟了病因和后果。对于需要进入大脑的药物，可以在同一个体系里评估三件事：能不能穿过屏障、进入脑实质后有没有效、以及会不会对脑组织产生额外伤害。这种同步考察屏障穿透性与脑实质安全性的做法，或许能帮制药行业在更早阶段淘汰那些注定失败的候选化合物，把精力和资源集中在真正有希望的方向上。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhu L, Zhao W, Shen M, et al. Human BBB-brain organoid on a millifluidic plate for modeling brain parenchymal pathology-induced barrier dysfunction.J Adv Res. Published online June 21, 2026. doi:10.1016/j.jare.2026.06.024