肺腺癌（LUAD）是肺癌中最常见且致死率最高的亚型，目前治疗选择有限且患者预后较差。泛素化是一种重要的翻译后修饰（PTM），能够调控蛋白质的周转、定位及相互作用。泛素化调控机制的异常是癌症的重要特征之一，并参与肿瘤的发生发展。因此，鉴定肺腺癌中的关键E3泛素连接酶和去泛素化酶，有望为疾病诊断和治疗提供新的生物标志物和靶点。
2026年6月10日，南昌大学龚良庚，江西师范大学邓嫣然和周紫章共同通讯在PNAS在线发表题为High-throughput screening identifies a critical role of the SPOP–PABPC1 axis in lung adenocarcinoma progression的研究论文。
该研究通过RNA测序、生物信息学分析以及临床研究，作者鉴定出SPOP是一种具有潜在治疗价值的肺腺癌E3泛素连接酶靶点。研究发现，SPOP在肺腺癌组织中表达下调，并且其低表达与患者较差的临床结局相关。功能实验表明，SPOP能够抑制肺腺癌细胞的迁移、增殖以及体内肿瘤生长。
机制研究显示，SPOP能够靶向胞质多聚腺苷酸结合蛋白1（PABPC1），并介导其发生非蛋白降解性泛素化（nonproteolytic ubiquitination）。这一修饰促进PABPC1滞留于细胞核内，并抑制整体蛋白质合成，从而削弱PABPC1的促肿瘤作用。
进一步研究发现，去泛素化酶HAUSP能够拮抗SPOP介导的PABPC1泛素化修饰，从而增强PABPC1在肺腺癌细胞中的致癌作用。
综上所述，本研究揭示了一条存在于肺腺癌中的SPOP/HAUSP–PABPC1调控轴。在这一信号轴中，SPOP和HAUSP通过相反方向调控PABPC1的泛素化状态，共同控制肺腺癌细胞的增殖和迁移。因此，该调控轴有望成为肺腺癌治疗的新型靶点。
在生理条件下，蛋白质会发生多种翻译后修饰（posttranslational modifications, PTMs），其中包括泛素化，这些修饰用于调控蛋白质的定位与稳定。真核细胞通过一个由三步组成的催化级联反应来完成泛素化过程，该过程涉及泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）以及泛素连接酶（E3）。在这些酶中，E3因其能够选择、结合并招募特定底物进行泛素化修饰而被认为是最关键的调控因子。
与其他翻译后修饰类似，泛素化也是一个可逆过程，其可逆性由去泛素化酶（DUBs）所介导。泛素化是细胞清除错误折叠或不需要蛋白的重要机制，而其功能异常是肿瘤的重要标志之一。肿瘤细胞中常常出现E3表达异常，从而导致抑癌蛋白降解或致癌蛋白稳定化。因此，许多E3已被视为潜在的抗癌治疗靶点。因此，对肿瘤组织中异常表达的E3进行系统性筛选，有助于深化对肿瘤发生机制的理解，并为潜在药物靶点提供线索。
泛素–蛋白酶体系统（ubiquitin–proteasome system, UPS）负责细胞内大多数蛋白质的降解与更新，因此被认为是癌症治疗的重要策略之一。UPS的核心调控机制依赖于泛素化与去泛素化之间的动态平衡，该过程由E3连接酶与DUB共同调控。
斑点型POZ蛋白（Speckle-type POZ protein, SPOP）是Cullin3/RING（CUL3）E3泛素连接酶复合体中的底物识别适配蛋白。作为MATH-BTB家族的重要成员，SPOP含有N端MATH结构域用于识别底物，以及C端BTB结构域用于与CUL3结合。这种结构使SPOP能够作为分子适配器，特异性地将底物招募至CUL3复合体，从而促进其泛素化。SPOP介导的泛素化可分为降解型与非降解型两类。越来越多的证据表明SPOP在多种肿瘤的发生与进展中发挥重要作用。
在前列腺癌中，SPOP通过泛素化降解SRC-3和c-MYC等致癌蛋白，从而抑制肿瘤发生。敲低SPOP会导致Hh通路关键效应因子GLI2和GLI3稳定化，从而促进多种肿瘤发生。此外，作者此前的研究表明，SPOP可促进肿瘤抑制因子IRF2BP2的蛋白酶体降解，从而抑制肝细胞癌（HCC）进展。然而，关于SPOP在肺癌中的作用仍存在较大争议，因此有必要进一步明确其精确生物学功能，以统一对肺癌发生机制的认识。
图1.SPOP和HAUSP调控PABPC1的模型（摘自PNAS）
RNA结合蛋白（RNA-binding proteins, RBPs）是关键的转录后调控因子，可协调RNA剪接、定位及翻译等过程，从而构建复杂的基因表达调控网络。PABPC1是一种重要的RBP，是细胞质中mRNA命运调控的关键因子，参与多种生理与病理过程。PABPC1通过特异性结合mRNA 3’端的poly(A)尾，调控蛋白质翻译起始及mRNA降解。
越来越多证据表明，PABPC1表达异常与肿瘤发生密切相关，其在肝细胞癌（HCC）、卵巢癌、非小细胞肺癌（NSCLC）及胃癌等多种实体瘤中的升高提示其具有促癌作用。在HCC中，PABPC1通过增强c-MYC和Cyclin D1的翻译效率促进肿瘤细胞增殖；在卵巢癌中，它促进上皮–间质转化，从而增强细胞生长与迁移能力；在胃癌中，PABPC1通过促进PIK3CB mRNA翻译激活JAK–STAT3通路，从而增强肿瘤细胞存活与耐药性。
此外，PABPC1还可通过调控Nrf2抗氧化应答及PTEN生长调控通路，进一步增强其致癌效应。尽管已有大量研究表明PABPC1具有促癌功能，但其自身活性的调控机制仍不清楚。
在本研究中，作者通过生物信息学分析及功能实验提供证据，鉴定SPOP为肺腺癌（LUAD）中的关键抑癌型E3泛素连接酶。SPOP能够抑制LUAD细胞迁移、增殖及体内肿瘤生长。重要的是，作者发现PABPC1是SPOP的底物蛋白。
机制上，SPOP通过其MATH结构域与PABPC1结合，在CUL3依赖性条件下催化PABPC1发生K63连接型泛素化修饰。该修饰不影响PABPC1的蛋白稳定性，但促进其在细胞核内滞留。随后，SPOP抑制PABPC1介导的全局蛋白质翻译，并抵消其致癌功能。
此外，作者还发现去泛素化酶HAUSP可结合PABPC1并拮抗其泛素化，从而增强PABPC1的致癌作用。因此，通过调控PABPC1介导的全局蛋白质翻译，SPOP/HAUSP–PABPC1轴在肺腺癌进展中发挥重要作用。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2602470123