尽管PD-1/PD-L1靶向免疫检查点阻断（ICB）疗法在肿瘤学领域取得了革命性进展，但其疗效仍受限于原发性或获得性免疫耐受；临床实践中常通过经验性再挑战来应对这一问题，但其机制尚不明确，但在固定DNA变异之外的适应性调控机制仍知之甚少。

2026年6月3日，山东第一医科大学陈大卫，于金明和Jupeng Yuan共同通讯在PNAS在线发表题为“Targeting XIAP-coordinated PKC signaling resensitizes PD-1-refractory tumors for rechallenge”的研究论文。该研究确定了基于底物的蛋白激酶C（PKC）活性作为非小细胞肺癌的预后生物标志物，以及抗PD-1难治性肿瘤的治疗靶点。泛PKC抑制通过诱导Caspase-3/GSDME依赖性免疫原性焦亡、经GSK3β激活促进肿瘤固有PD-L1降解，以及通过肿瘤源性CCL4–CCR5信号增强CD8⁺ T细胞募集和效应功能，从而克服抗PD-1耐药。

机制上，PKC阻断可去稳定XIAP，解除对caspase的抑制，稳定PTEN，并抑制Wnt/β-连环蛋白-ATF3信号通路，从而驱动CCL4表达。在耐药模型中，PKC抑制与抗CTLA-4的协同效应优于与抗PD-1/PD-L1的协同效应，这与瘤内调节性T细胞减少及CD8⁺ T细胞效应功能增强相关。这些研究结果将PKC–XIAP轴定义为免疫耐受的核心调控因子，并为PKC抑制联合抗CTLA-4作为ICB难治性肿瘤挽救治疗策略提供了机制依据。

针对PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断（ICB）疗法重新定义了癌症治疗，在部分晚期恶性肿瘤患者中产生了持久的应答。然而，包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的大多数固体肿瘤患者，由于原发性或获得性耐药而未能从中获益。原发性耐药通常反映肿瘤免疫原性不佳，而获得性耐药则源于适应性免疫逃逸，包括替代性检查点上调、抗原呈递受损、致癌激酶信号重布线以及干扰素通路减弱。针对ICB难治性疾病的挽救性治疗选择仍然有限，这突显了迫切需要新的策略来恢复抗肿瘤免疫。

新兴证据表明，致癌激酶也通过重编程肿瘤微环境（TME）来塑造抗肿瘤免疫。蛋白激酶C（PKC）家族包含传统的、新型的和非典型的丝氨酸/苏氨酸激酶，它们在癌症和免疫中具有情境依赖性和部分功能冗余性。这种功能上的重叠使得针对特定亚型的抑制变得复杂，但也提出了可能性：即泛-PKC阻断或许能够克服ICB耐药肿瘤中的补偿性逃逸机制。

图1.PKC抑制可增强抗PD-1耐药肿瘤的抗CTLA -4再挑战效果（摘自PNAS）

失调的TME通过协调检查点丰度、趋化因子信号传导和免疫细胞运输来强化ICB耐药。程序性死亡配体1（PD-L1）受到转录后和翻译后机制的严格调控，包括磷酸化和泛素化。趋化因子网络表现出类似的功能双重性：某些途径招募抑制性髓系细胞或调节性T细胞（Tregs），而其他途径则促进效应淋巴细胞浸润。值得注意的是，CC趋化因子受体5（CCR5）- CC趋化因子配体4（CCL4）轴可以同时招募细胞毒性群体和抑制性群体，因此其净效应取决于具体情境。

免疫原性细胞死亡（ICD）的逃逸代表了ICB耐药的另一个未被充分认识的维度。ICD相关的损伤相关分子模式（DAMPs）能够激活抗原呈递的树突状细胞，并增强抗肿瘤免疫。X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）抑制caspase活性并重编程泛素依赖性信号传导，其过表达已被证实与多种免疫逃逸状态相关。XIAP是否将PKC信号传导与ICB耐药联系起来尚不清楚。

在本研究中，作者发现泛-PKC抑制是一种逆转非小细胞肺癌（NSCLC）ICB耐药的有效策略。作者证明，PKC活性可预测生存率和免疫治疗失败，并且PKC阻断可诱导依赖Caspase-3/含gasdermin E（GSDME）的免疫原性细胞死亡（ICD）、重新编程趋化因子网络以增强CCL4驱动的CCR5⁺ T细胞运输（对CD8⁺T细胞募集有显著影响），以及加速XIAP和PD-L1的蛋白酶体降解。这些效应共同作用，以恢复抗肿瘤免疫并使耐药肿瘤对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂治疗敏感，这为在ICB难治性癌症中临床开发PKC抑制剂提供了机制依据。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2600501123