尽管近期研究表明，2′3′-环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cGAS）除经典的胞质功能外，还具有非经典的核内功能，但核内cGAS在癌症转移中的作用仍不清楚。
2026年6月18日，电子科技大学张佩景和德克萨斯大学马丽共同通讯在Molecular Cell在线发表题为“PKCα-mediated nuclear translocation of cGAS stabilizes β-catenin and drives metastasis”的研究论文。该研究鉴定出一种不依赖于STING的机制：核内cGAS通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进三阴性乳腺癌（TNBC）的转移。蛋白激酶Cα（PKCα）在Ser120位点磷酸化cGAS，从而促进其向细胞核转位。进入细胞核后，cGAS破坏β-catenin与三结构域蛋白33（TRIM33）之间的相互作用，阻止β-catenin发生泛素化降解并促进其稳定，进而激活Wnt/β-catenin信号通路。
因此，PKCα作为这一由cGAS驱动的非经典转移通路的关键调控因子发挥作用。抑制cGAS磷酸化的治疗性转录激活因子（TAT）肽能够显著减少肿瘤转移。在临床上，TNBC患者队列中核内cGAS表达升高与转移增加密切相关。综上，这些研究结果阐明了调控核内β-catenin稳定性的PKCα–cGAS–TRIM33信号轴，并确立了cGAS磷酸化作为TNBC转移潜在治疗和诊断靶点的价值。
环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）是一种已被充分证实的胞质DNA感受器，能够识别来自病原体、细胞核或线粒体的外源性或错误定位的DNA，从而诱导2′3′-环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）的合成。cGAMP随后激活干扰素基因刺激蛋白（STING）这一衔接蛋白，触发Ⅰ型干扰素（IFN）及促炎基因的表达。除其经典功能外，cGAS还参与多种生物学过程，包括细胞衰老和自噬。
cGAS-STING通路在抗肿瘤免疫和肿瘤抑制中发挥关键作用。然而，近期研究也揭示了其促进肿瘤进展的矛盾作用。例如，染色体不稳定性（CIN）或肿瘤来源的cGAMP能够激活STING并驱动非典型NF-κB信号，从而导致慢性炎症，并通过细胞自主性和非细胞自主性机制促进转移。这些效应通常依赖于经典的cGAS-STING通路。然而，全身应用STING激动剂可通过依赖T细胞和自然杀伤（NK）细胞的免疫反应抑制自发性转移，而这一过程需要肿瘤细胞内STING的活性。这种双重作用提示作者需要重新审视cGAS在肿瘤转移调控中的作用。作者此前已证明，核内cGAS能够以不依赖STING的方式损害DNA修复。然而，定位于细胞核内的cGAS是否参与肿瘤转移扩散仍不明确。
图1.全文总结图（摘自Molecular Cell）
cGAS的亚细胞定位似乎决定其功能。在胞质中，cGAS激活STING信号通路。当cGAS在Ser37位点发生磷酸化时，其可结合染色质，从而抑制自身酶活性，同时促进其与SWI/SNF（switch defective/sucrose non-fermentable）染色质重塑复合体相互作用并调控转录。作者进一步发现，B淋巴细胞酪氨酸激酶（BLK）介导的Tyr215位点磷酸化使cGAS滞留于胞质，而基因毒性应激则通过去磷酸化促进其进入细胞核。值得注意的是，cGAS在细胞核中的积累可能是一种主要存在形式，这提示核内特异性、非STING依赖性的cGAS功能具有重要生物学意义，并可能与肿瘤转移相关。
Wnt/β-catenin信号通路是驱动乳腺癌转移的重要机制，其通过β-catenin介导的转录激活促进上皮-间质转化和代谢重塑等过程。在缺乏Wnt配体时，β-catenin会被由腺瘤性结肠息肉蛋白（APC）、Axin、糖原合酶激酶3β（GSK-3β）和β-转导重复序列蛋白（β-TrCP）组成的降解复合物靶向并经蛋白酶体降解。当Wnt信号被激活时，Frizzled受体及其共受体（如低密度脂蛋白受体相关蛋白LRP5/6）启动信号级联反应，抑制β-catenin降解，使其积累并转位入核。在细胞核内，β-catenin与T细胞因子/淋巴增强因子（TCF/LEF）家族转录因子结合，激活靶基因表达。近期研究还发现，核内β-catenin也可被TRIM33和COP1作为E3泛素连接酶介导降解，这提示其上游还存在额外的调控机制。
在本研究中，作者鉴定了核内cGAS在促进TNBC肺转移中的一种此前未被认识的作用，该作用独立于其经典的胞质功能。作者发现，核定位的cGAS通过阻断TRIM33介导的β-catenin泛素化，从而促进β-catenin的稳定和转录活性，进而激活Wnt/β-catenin信号通路。作者的研究揭示了一条促进TNBC转移进展的关键PKCα–cGAS–TRIM33信号轴，并提出cGAS磷酸化可作为一种具有潜力的治疗干预靶点。
参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00347-3