以顺铂为基础的化疗是膀胱癌的标准一线治疗方案，但其疗效受限于耐药性。免疫检查点阻断疗法已成为极具前景的治疗选择，然而其疗效受免疫抑制性肿瘤微环境和低应答率的限制。同时克服铂耐药与免疫逃逸仍是临床治疗中的主要挑战。
2026年3月10日，中国医学科学院邢念增、山东第二医科大学邵志强、中国科学院肖海华共同通讯在ACS Nano在线发表题为A Redox-Responsive Selenium-Containing Nanomedicine Enables Dual Antioxidant System Inhibition to Overcome Platinum Resistance and Enhance Immunotherapy in Bladder Cancer的研究论文。
该研究开发了一种redox响应型含硒两亲性聚合物NP2，该聚合物可包载铂（IV）前药。NP2能响应细胞内谷胱甘肽（GSH）发生解组装，释放活性顺铂以诱导DNA损伤和细胞凋亡。
与此同时，二硒键可耗竭GSH，破坏GSH抗氧化系统，而硒残基则抑制硫氧还蛋白（Trx）还原酶，阻断Trx系统。这种双重抑制作用可防止顺铂失活，提升化疗疗效，并升高活性氧（ROS）水平。ROS水平升高可诱导免疫原性细胞死亡，促进树突状细胞成熟，激活适应性免疫，从而将“免疫冷”肿瘤转化为“免疫热”肿瘤。
体内实验表明，NP2可抑制肿瘤生长、重塑免疫微环境，并上调程序性死亡配体1（PD-L1）的表达。与PD-1单克隆抗体（αPD-1）联合使用时，NP2可发挥协同作用，有效抑制原发肿瘤并阻止远处转移。综上，NP2作为一种双功能纳米颗粒，可有效克服铂耐药并增强膀胱癌的免疫治疗效果。
膀胱癌是全球第二常见的泌尿系统恶性肿瘤。以顺铂为基础的联合方案目前已被国际指南推荐作为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的一线治疗方案。尽管晚期MIBC患者的初始应答率可达50%至70%，但该方案的长期临床获益因耐药性的快速出现而大幅受损。
铂类药物往往无法实现肿瘤的持续清除，导致治疗失败率高且患者耐受性差。近年来，免疫检查点阻断疗法（ICBs），尤其是靶向程序性死亡受体1（PD-1）和上调的程序性死亡配体1（PD-L1）的单克隆抗体，已成为极具前景的治疗选择。然而，这类治疗的效果受肿瘤免疫抑制微环境和低PD-L1水平的限制，其中PD-1单克隆抗体（αPD-1）治疗的病理完全缓解率仅为30%至40%。这些局限性凸显了开发新型治疗策略以克服铂耐药并增强膀胱癌免疫治疗效果的迫切需求。
顺铂等铂类药物主要通过诱导DNA损伤和氧化应激发挥抗癌作用。然而，癌细胞可通过强化自身抗氧化系统产生耐药性。在这些系统中，谷胱甘肽（GSH）是细胞氧化还原平衡的核心调控因子，参与抗氧化防御以及解毒和结合过程。肿瘤细胞中升高的GSH水平可与水合铂阳离子反应形成Pt-GSH复合物，从而阻止铂与DNA结合，导致药物失活和耐药性产生。
为应对这一问题，众多研究致力于耗竭GSH或抑制其生成以克服铂耐药。然而，仅抑制GSH系统并未显著提升铂类药物的治疗效果，凸显了有效逆转耐药性的难度。除GSH抗氧化系统外，细胞还拥有另一主要抗氧化途径——硫氧还蛋白（Trx）系统。该系统对于维持细胞内氧化还原平衡、减轻氧化应激和支持细胞存活同样至关重要。
值得注意的是，肿瘤细胞中硫氧还蛋白还原酶水平较高，该酶可将氧化型Trx转化为还原型，从而增强其抗氧化能力和对化疗药物的耐药性。结果表明，Trx系统与GSH系统共同在铂耐药中发挥重要作用，也解释了仅靶向GSH的策略效果有限的原因。
与传统铂（II）化合物相比，铂（IV）前药具有更高的动力学惰性和更低的与内源性生物分子的反应性，提升了其在血液中的稳定性，并最大限度地降低了全身循环过程中的脱靶毒性。重要的是，铂（IV）前药在血液中可保持惰性，并在肿瘤细胞的还原性细胞内环境中（尤其是GSH水平升高时）被选择性还原为具有细胞毒性的铂（II）物质（如顺铂）。
图1NP2通过同时抑制GSH和Trx抗氧化系统增强肿瘤细胞对铂基化疗剂的敏感性（摘自ACS Nano）
该研究设计了一种主链含二硒键的两亲性聚合物（P2），并利用其自组装特性包载兼具顺铂和苯丁酸氮芥功能的多功能铂（IV）前药Pt(IV)-Chlorambucil（Pt(IV)-CLB），形成纳米颗粒NP2。这种新型纳米颗粒旨在同时靶向GSH抗氧化系统和Trx抗氧化系统。
癌细胞内吞NP2后，NP2会响应高GSH水平发生解离，释放Pt(IV)-CLB。随后，该前药Pt(IV)-CLB被升高的GSH还原为顺铂和苯丁酸氮芥，进而诱导DNA损伤。与此同时，氧化还原循环过程中GSH的大量消耗导致其耗竭，从而破坏GSH系统；而NP2解离产生的硒残基则抑制硫氧还蛋白还原酶，进而阻断Trx抗氧化系统。
对这两种抗氧化氧化还原系统的双重抑制显著降低了肿瘤细胞激活铂类药物的能力，从而提升顺铂和苯丁酸氮芥的疗效。抗氧化防御系统的受损还会导致肿瘤细胞内活性氧（ROS）持续蓄积，最终诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。实验结果表明，NP2可有效抑制肿瘤生长，促进树突状细胞（DC）成熟，增加CD8+T细胞浸润，促使巨噬细胞从M2型极化为M1型，并减少髓系来源抑制细胞（MDSCs）的聚集。
动物模型中的双侧肿瘤实验表明，NP2与ICBs联合使用不仅能有效抑制原发肿瘤生长，还能抑制远端肿瘤增殖，刺激小鼠体内免疫记忆细胞增殖，从而防止肿瘤复发。综上，该研究开发了一种可同时靶向GSH和Trx抗氧化系统的新型纳米颗粒，显著提升了化疗药物的疗效，克服铂耐药，激活了全身免疫应答，并预防肿瘤复发。该研究为解决临床铂类药物失活问题及推进化疗联合免疫治疗提供了新思路。
参考消息：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c21831