软骨细胞代谢紊乱是骨关节炎的关键驱动因素，但其背后的分子机制尚不清楚。
2026年3月2日，同济大学崔磊、孙毅、尹峰、张昀共同通讯在Journal of Clinical investigation（IF=13.6）在线发表题为α-Ketoglutarate protects against cartilage damage via epigenetically driven metabolic reprogramming in osteoarthritis models的研究论文。
该研究首次揭示，谷氨酰胺代谢障碍是骨关节炎发生发展的关键驱动因素，并发现其下游代谢物α-酮戊二酸（αKG）可通过表观遗传调控逆转软骨细胞的代谢失衡，为骨关节炎的治疗提供了全新靶点。
骨关节炎(OA)是世界范围内最常见的关节软骨疾病，也是老年人群残疾的主要原因。目前，由于缺乏有效的疾病缓解治疗，OA的治疗通常局限于症状缓解；关节成形术通常需要在晚期进行。健康软骨的体内平衡是通过软骨细胞的生理合成代谢和分解代谢之间的平衡来维持的。
在OA的发病过程中，异常的机械和生物化学刺激触发了促炎细胞因子，随后激活了软骨细胞中的NF-κB信号通路。一旦激活，NF-κB信号驱动病理分解代谢因子的表达，包括MMP3和MMP13、聚集蛋白聚糖酶-1/2 (ADAMTS4/5)和诱导型一氧化氮合酶2 (NOS2)，导致关节软骨的进行性破坏。
越来越多的证据表明，OA的某些亚型是由代谢异常引起的。全身代谢的改变，如代谢综合征、糖尿病和心血管疾病，都与OA病理恶化共病。糖酵解和脂质代谢的改变在触发OA发病机制中的作用最近已被很好地确定。然而，尽管氨基酸代谢的改变(如谷氨酰胺分解)与多种疾病有关，但它们在OA中的潜在作用尚未完全阐明。
谷氨酰胺(Gln)是癌细胞存活和增殖所必需的，因为它是碳和氮的重要来源。Gln通过氨基酸转运蛋白如溶质载体家族1成员5 (Slc1a5)主动转运穿过细胞膜。然后，谷氨酰胺酶(Gls1)可以将Gln酶促转化为谷氨酸(Glu)，谷氨酸然后可以进一步代谢为α-酮戊二酸(αKG)以参与TCA循环。
最近的一项研究报道，Gln通过依赖Glu脱氢酶的乙酰辅酶A合成表观遗传地控制软骨形成基因的表达。然而，谷氨酰胺代谢的改变是否与骨关节炎相关仍然是未知的。
机理模式图（图源自Journal of Clinical investigation）
在这里，研究人员报道了肥胖和损伤诱导的软骨损伤与软骨细胞谷氨酰胺分解受损的相关性。谷氨酰胺分解缺陷触发了OA的发生和发展，伴随着分解代谢的增强和合成代谢的降低。
补充α-酮戊二酸(αKG)是谷氨酰胺分解的关键成分和表观遗传因子，通过TCA循环和HIF-1α非依赖性的方式有效地保护软骨免受体内降解。从机制上讲，OA致病因子增加了关键谷氨酰胺分解基因(包括Slc1a5和Gls1)启动子上的H3K27me3沉积，导致谷氨酰胺分解受损。
相反，αKG促进Kdm6b依赖的H3K27me3去甲基化，不仅拯救Gln代谢的谷氨酰胺分解基因，而且逆转OA的Ube2o。升高的Ube2o表达导致TRAF6泛素化和随后的NF-κB信号抑制，从而逆转糖酵解和氧化磷酸化的病理性重新编程，并保护软骨免受破坏。
总的来说，这些结果表明OA致病因子通过表观遗传调节损害谷氨酰胺分解，从而进一步加重OA。此外，αKG通过H3K27me3去甲基化恢复代谢稳态并缓解OA。
参考消息：https://www.jci.org/articles/view/172380