自身免疫性疾病涉及多种类型免疫细胞的协同失调，单细胞靶向治疗通常产生次优结果。
2026年3月13日，山东大学荆卫强、姜新义、李涛共同通讯在Cell Stem Cell（IF=20.4）在线发表题为In vivo CAR-Tfh cell reprogramming restores tolerance in a mouse model of autoimmune hepatitis的研究论文。
该研究开发了体内CAR-Tfh细胞，用于重编程恢复自身免疫性肝炎小鼠模型的耐受性。这种策略能够协同抑制病原免疫反应，并恢复自身免疫性肝炎的肝脏免疫耐受，突出了一种针对自身免疫性疾病的多功能免疫疗法。
自身免疫性疾病是一组不同的疾病，其特征是免疫系统错误地攻击人体自身组织，导致慢性炎症和组织损伤。在这些疾病中，自身免疫性肝炎(AIH)是一种炎症性肝病，由免疫系统针对肝细胞引起。AIH的临床治疗主要依赖于高剂量免疫抑制剂的长期给药；然而，长期使用可能会导致严重的并发症，如治疗退出和潜在的肝移植。
与其他具有批准的靶向治疗的自身免疫性疾病不同，AIH治疗的进展有限。滤泡辅助性T (Tfh)细胞的过度激活在AIH的发病机制中起着关键作用，驱动生发中心(GCs)的形成，并促进B细胞产生高亲和力自身抗体，最终导致持续的肝细胞损伤。鉴于Tfh细胞在AIH进展中的关键作用，一种潜在的方法可能涉及实现Tfh细胞的“功能逆转”,以重建免疫稳态。
用嵌合抗原受体(CAR)设计的抗原特异性调节性T细胞(Treg)是有效的免疫抑制细胞疗法，有几项临床试验已经完成或正在进行。晚期GC Tfh细胞表达叉头盒蛋白P3 (Foxp3)，赋予它们类似Treg的免疫抑制能力，使它们能够调节免疫反应并维持免疫稳态。因此，具有AIH特异性CAR和Foxp3表达增强的基因工程Tfh细胞可以作为CAR-Treg来抑制免疫细胞并降低自身抗体水平。
机理模式图（图源自Cell Stem Cell）
在这里，研究人员开发了嵌合抗原受体(CAR)工程卵泡辅助T (Tfh)细胞，能够同时抑制T细胞、B细胞和树突状细胞(DCs ),以恢复自身免疫性肝炎(AIH)小鼠模型中的免疫稳态。使用氨基酸衍生的脂质纳米粒，将编码叉头盒蛋白P3 (Foxp3)和细胞色素P4502D6 (CYP2D6)特异性CAR的自扩增RNA递送至Tfh细胞，赋予其稳定的调节特征和抗原依赖性抑制活性。
工程CAR-Tfh细胞优先定位于肝脏，识别表达CYP2D6的肝细胞，并抑制致病性T细胞和B细胞反应。在AIHII小鼠模型中，CAR-Tfh细胞的产生恢复了耐受性肝脏免疫环境，并改善了自身免疫性肝损伤。这些发现确立了原位Tfh细胞重编程作为协调调节多个免疫区室的模块化方法，为AIH和相关自身免疫性疾病提供了潜在的治疗框架。
参考消息：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00076-7