钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）是一种常见的心脏瓣膜疾病。流行病学研究显示，CAVD 的患病率会随着年龄的增长而显著上升，65 岁以上人群中的患病率约为 2%至 4%，而 75 岁以上人群中的患病率则会增加到约 10%。CAVD 是主动脉瓣狭窄（AS）的主要病理原因，这种病症会导致 5 年内 75%的患者出现心力衰竭、瓣膜置换或死亡的风险。

目前，对于轻度至中度钙化性主动脉瓣狭窄的患者，尚无药物疗法能够减缓病情进展。一旦病情发展至严重狭窄，只有通过主动脉瓣置换术才能改善患者的预后。然而，这两种干预措施都会带来一系列在手术过程中或术后可能出现的并发症。CAVD 的发病机制涉及瓣膜间质细胞（VICs）的异常分化，这些细胞会转变为促纤维化和成骨的表型，但其具体机制尚不清楚。越来越多的证据表明，环鸟苷单磷酸（cGMP）-蛋白激酶 G（PKG）信号通路在减轻钙化方面起着作用。然而，其分子作用机制尚不明确。

2026年3月12日，四川大学陈茂等团队合作在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为Cyclic guanosine monophosphate-protein kinase G signaling attenuates aortic valve calcification through ULK1-mediated autophagy的研究论文，该研究发现钙化了的主动脉瓣中 cGMP-PKG 信号通路受到抑制，并且患者 CAVD 的血清 cGMP 水平与钙化严重程度和跨瓣压力梯度呈负相关。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

在体内实验中，蛋白激酶 G 型 I（PKGI）的单倍体缺陷加重了 CAVD 小鼠模型中的主动脉瓣钙化和血流动力学负担。在体外实验中，PKGI 沉默促进了人类 VICs 的成骨分化，而通过vericiguat、BNP或西地那非对 cGMP-PKG 信号通路进行药理激活可减少钙沉积，其中vericiguat的效果最为显著。

vericiguat还能够在体外减少瓣叶钙化，并在两个体内慢性主动脉瓣疾病模型中减轻病情进展。从机制上讲，PKGI 通过在 Ser556 位点磷酸化 ULK1 来增强自噬流，保持线粒体功能，并减少氧化应激。总之，该研究表明，cGMP-PKG 通路通过促进 ULK1 介导的自噬来防止主动脉瓣钙化，这表明vericiguat有望成为治疗慢性主动脉瓣疾病的潜在疗法。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02624-5