Kirsten大鼠肉瘤(KRAS)突变是结直肠癌(CRC)中肿瘤发生和治疗耐药性的关键驱动因素，然而其潜在的分子机制和有效的靶向治疗目前仍然有限。
2026年3月4日，苏州大学吴华、郭凌川、苏州系统医学研究所李贵登共同通讯在Nature Metabolism（IF=20.8）在线发表题为Extracellular CD44 lactylation impairs CD8+ T cell function in KRAS-mutant colorectal cancer的研究论文。
该研究发现微环境中的乳酸通过对细胞外CD44的乳酸化修饰，直接损害CD8+ T 细胞功能，抑制抗肿瘤免疫，进而揭示了针对TRIP6–ENO2–CD44乳酸化信号轴的靶向治疗可能是克服免疫治疗耐药性的一种有前景的新策略。
肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，特别是CD8⁺ T细胞，与多种癌症(包括CRC1)的预后改善和生存期延长密切相关，强调了它们在肿瘤控制中的重要作用。然而，许多具有大量T细胞浸润的肿瘤仍在发展，这表明内源性免疫反应通常不足以实现肿瘤清除。
免疫检查点阻断(ICB)，特别是针对程序性死亡-1受体(PD-1)及其配体(PD-L1)的疗法，已经彻底改变了癌症治疗。然而，它在结直肠癌中的疗效仍然有限—特别是在微卫星稳定的亚型中，微卫星稳定的亚型构成了结直肠癌病例的大多数，并经常携带KRAS突变。尽管进行了广泛的努力，针对KRAS/MT结直肠癌的有效治疗策略仍然难以捉摸。
最近的研究发现致癌的KRAS是免疫逃避的重要介质。在人类肿瘤和小鼠模型中，KRAS突变与CD8⁺ T细胞浸润减少有关，并且在KRAS/MT CRC12中发现了对PD-1阻断和过继T细胞疗法的抗性。这些发现强调了KRAS在形成免疫抑制肿瘤微环境中的关键作用(TME)。然而，KRAS突变损害抗肿瘤免疫的潜在机制仍不完全清楚。
TRIP6在调节CRC中的双重作用（图源自Nature Metabolism）
在这里，研究人员确定甲状腺激素受体相互作用因子6 (TRIP6)磷酸化是KRAS突变型(KRAS/MT)结直肠癌免疫逃避的关键机制。在KRAS野生型CRC细胞中，未磷酸化的TRIP6与KDM1A结合，通过H3K9me1/ H3K9me2积聚抑制烯醇酶2 (ENO2)的表达，并限制糖酵解。在KRAS/MT CRC细胞中，ERK1/ERK2介导的TRIP6磷酸化破坏了这种相互作用，增强了ENO2驱动的糖酵解和乳酸产生。
细胞外乳酸升高促进CD8+ T细胞上CD44的乳酸化，损害透明质酸结合和AKT信号传导，最终抑制抗肿瘤免疫。在临床前模型中，用小鼠PT6肽阻断TRIP6磷酸化可恢复T细胞功能并改善对抗PD-1治疗的反应。总的来说，该发现揭示了KRAS/MT结直肠癌免疫逃避的新机制，并表明靶向TRIP6-ENO2-CD44酰化轴可能是克服免疫疗法耐药性的有前途的策略。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01482-3