在脓毒症发生发展过程中，树突状细胞（DC）的异常焦亡会导致其数量显著减少及免疫功能失调。然而，脓毒症中调控DC焦亡的分子机制尚不明确。新近证据表明，内质网自噬调节因子1（RETREG1/FAM134B）参与调控程序性细胞死亡以维持细胞活性。
2026年3月5日，解放军总医院姚咏明，Xin-gui Dai和Ren-qi Yao共同通讯在Autophagy在线发表题为RETREG1/FAM134B-mediated ERGICphagy regulates GSDME-dependent dendritic cell pyroptosis during sepsis的研究论文。
该研究发现，脓毒症刺激下RETREG1的上调与免疫功能的维持密切相关。在DC中敲除RETREG1会通过激活半胱天冬酶3（CASP3）-消皮素E（GSDME）信号通路，显著加剧DC焦亡及脓毒症诱导的免疫功能失调。
机制上，RETREG1表达缺陷抑制了内质网-高尔基体中间体（ERGIC）的自噬性降解，导致干扰素反应cGAMP相互作用因子1（STING1）异常活化，进而诱导CASP3-GSDME依赖性焦亡。遗传学下调跨膜p24运输蛋白9（Tmed9）可通过破坏ERGIC结构，阻止STING1的活化及GSDME介导的焦亡。
这些结果揭示了一种基于RETREG1的新型保护机制，可对抗脓毒症期间DC介导的免疫损伤。通过遗传或药理学手段调控RETREG1，可能成为治疗脓毒症诱导的免疫抑制的一种有前景的策略。
脓毒症的特征是宿主对感染的反应失调，导致危及生命的器官功能障碍。免疫应答紊乱似乎是导致脓毒症预后不良的主要因素。脓毒症具有高度异质性，其免疫抑制涉及多种细胞类型和特征，其中免疫细胞数量减少和功能异常是其主要特征。
值得注意的是，树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）数量减少及其功能受损已被证实是脓毒症期间免疫失调的核心环节。越来越多的证据表明，DCs数量的急剧下降与脓毒症诱导的免疫抑制密切相关，并且与疾病严重程度、不良预后及患者高死亡率呈正相关。因此，阐明DCs介导免疫的机制可能为临床治疗提供新的框架。然而，脓毒症期间DCs程序性细胞死亡（Programmed Cell Death, PCD）的确切调控机制尚不清楚。
细胞焦亡是一种由gasdermin家族成员（主要是GSDMD和GSDME）激活的新型炎症性细胞死亡形式。从机制上讲，当细胞受到细菌或病毒刺激时，模式识别受体（Pattern Recognition Receptors, PRRs）感知信号并与适配蛋白PYCARD/ASC结合形成炎症小体复合物，从而激活CASP1。
随后，活化的CASP1切割GSDMD，产生GSDMD-N并诱导细胞焦亡。相比之下，GSDME的激活不依赖于经典的炎症小体激活通路，而是依赖于经典的凋亡信号通路，可由某些化疗药物触发。
最近一项研究发现，当经典的CASP1-GSDMD焦亡信号通路被阻断时，脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）和焦亡激动剂三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP）可在骨髓来源的巨噬细胞中激活CASP3-GSDME通路，从而触发细胞焦亡。类似地，有报道称RAW 264.7细胞中GSDME的过表达将焦亡信号从CASP1-GSDMD转换为CASP3-GSDME。
巨噬细胞中GSDME的敲除减轻了氧化低密度脂蛋白诱导的细胞焦亡，从而缓解了焦亡相关炎症并延缓了动脉粥样硬化的进展。此外，Wang等人观察到，干扰GSDMD表达仅能部分缓解内毒素血症小鼠模型中由焦亡诱导的炎症反应，而同时抑制GSDMD和GSDME则能改善焦亡诱导的炎症损伤。这些发现表明，除了GSDMD依赖的细胞焦亡外，GSDME在炎症性疾病中介导细胞焦亡也起着关键作用。
模式机理图（图片源自Autophagy）
STING1是位于内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）膜上的一种模式识别受体。激活后，STING1发生寡聚化，随后转位至内质网-高尔基体中间体（Endoplasmic Reticulum-Golgi Intermediate Compartment, ERGIC）和高尔基体。位于ERGIC/高尔基体上的STING1募集TBK1和IκB激酶（IKK），从而组装成功能性信号体。随后，TBK1对STING1进行磷酸化，使其能够募集IRF3。
TBK1进一步磷酸化IRF3，导致IRF3二聚化并发生核转位，从而启动I型干扰素（IFN-I）基因转录。此外，STING1-TBK1通路也激活NF-κB通路，从而诱导促炎细胞因子的表达。大量研究证实，STING1激活可启动多种PCD通路，包括细胞凋亡、坏死性凋亡和细胞焦亡。
近期研究表明，除内质网外，RETREG1/FAM134B在高尔基体、质膜及其他细胞器中也有高表达和定位。研究表明，RETREG1通过维持高尔基体的结构完整性、介导内质网的自噬性降解以及调节Ca²⁺稳态来维持细胞稳态，这些过程对于维持细胞活性、抑制疾病发生发展至关重要。
例如，RETREG1作为内质网自噬受体，促进内质网的自噬性降解，从而维持内质网稳态和细胞活力。RETREG1的缺失会导致高尔基体碎裂并诱导背根神经节神经元发生细胞凋亡，从而加速II型遗传性感觉神经病的进展。尽管RETREG1功能缺陷与多种疾病密切相关，但其在脓毒症中的潜在作用和调控通路尚不清楚。
在本研究中，作者首次证明选择性自噬受体RETREG1通过介导ERGIC的自噬性降解，在脓毒症发展过程中维持DCs的存活。在脓毒症损伤下，RETREG1缺陷导致STING1通路异常激活和GSDME介导的DCs焦亡，从而破坏免疫功能并加剧免疫抑制。
有趣的是，RETREG1通过介导ERGIC自噬（即ERGIC的自噬性降解）来调控STING1的激活，而非直接靶向STING1进行自噬性降解。因此，作者的研究为DCs焦亡的分子机制提供了新的见解，并提示靶向RETREG1治疗脓毒症并发症的可能性。
原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2641614