全球约有六分之一的人口受不孕症影响，其中男性因素约占30%。一项来自中国的研究显示，超过50%的男性不育症由弱精子症引起。研究发现，近年来与弱精子症相关的男性不育疾病负担持续上升。环境因素是导致精子活力下降的主要因素之一。重金属是典型的环境应激源。

随着经济社会的快速发展，环境重金属污染已成为全球性问题。来自电子废弃物等来源的重金属污染物难以生物降解，可在环境中长期累积，从而破坏水生和陆地环境的生态平衡。据估计，全球镉（Cd）等重金属的年排放量高达100万吨，汞（Hg）的年排放量约为1500吨。

人类在环境中常面临多种重金属的联合暴露。近年来的动物研究初步发现，镉与铅（Pb）、镉与铜（Cu）等重金属联合暴露可降低精子活力，但损害精子活力的关键重金属仍存在争议。联合重金属暴露影响精子活力的机制尚不清楚。

附睾内存在独特的免疫微环境，以确保精子的正常成熟。精子耐受与免疫防御之间的微妙平衡保护精子免受应激源的影响，而附睾免疫微环境的破坏是男性不育的重要原因。附睾免疫微环境紊乱的特征包括免疫细胞亚群失衡和促炎细胞因子释放。

值得注意的是，炎症和免疫微环境紊乱也是免疫衰老的重要特征。此外，衰老的免疫细胞会产生促炎性的衰老相关分泌表型（SASPs），从而加剧炎症。环境应激已被证实是免疫衰老的常见诱因。先前研究发现，环境应激可通过激活免疫失衡诱导附睾炎症并损害生殖能力。

单核吞噬细胞（MPs）是附睾中最关键的免疫细胞亚群。其中，在炎症过程中释放促炎细胞因子的巨噬细胞是促进附睾微环境紊乱的主要因素。综上所述，作者推测环境应激可能通过诱导附睾巨噬细胞衰老并释放促炎细胞因子，从而导致精子活力下降。

补充SAH可减轻环境应激诱导的附睾巨噬细胞衰老（图片源自Science Advances）

表观遗传改变是衰老的重要原因之一。N6-甲基腺苷（m6A）修饰是真核生物中最常见的mRNA修饰，是一种重要的表观遗传调控机制。m6A修饰由去甲基化酶（ALKBH5和FTO）和甲基化酶（METTL3和METTL4）催化，可调控转录本的稳定性、降解和翻译。

m6A已被证实可调控细胞衰老，例如先前研究发现抑制去甲基化酶会促进细胞衰老。本课题组先前研究发现，环境应激可升高睾丸中的m6A水平。作者假设环境应激可能通过m6A修饰诱导附睾巨噬细胞衰老。

在本研究中，作者通过横断面研究筛选出可损害精子活力的关键重金属。随后，作者利用关键重金属混合物构建了精子活力下降小鼠模型，并通过清除衰老的附睾巨噬细胞，明确了衰老巨噬细胞在环境应激诱导精子活力下降中的作用。

进一步，作者通过体内补充S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）以及体外过表达Fto的实验，验证了m6A修饰机制在环境应激诱导巨噬细胞衰老中的作用。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea3591