硫化氢（H₂S）可显著促进肿瘤增殖与转移，在结直肠癌（CRC）中尤为突出，其肿瘤微环境（TME）内H₂S浓度可达0.3–3.4mmol/L，显著高于其他肿瘤或正常组织。在结直肠癌中，H₂S可促进病理性血管生成并驱动恶性进展，主要与胱硫醚β合成酶（CBS）特异性高表达有关。

目前结直肠癌的临床治疗仍面临治疗耐药与肿瘤免疫抑制微环境等难题。传统化疗与放疗缺乏肿瘤特异性，常损伤正常组织并引发全身毒性，疗效欠佳。尽管近年来免疫治疗取得一定进展，但肿瘤微环境的缺氧、酸性及免疫抑制特性常导致治疗耐药，临床响应率有限。为提升靶向性与治疗特异性，研究者已开发出针对谷胱甘肽、pH、酶活性等肿瘤特异性信号的可激活型诊疗探针，以实现精准干预。

然而，现有探针多依赖单一刺激响应，导致肿瘤识别不足并可能产生脱靶效应。鉴于结直肠癌肿瘤微环境中H₂S高表达且存在酸性pH升高，作者认为基于此构建双锁可激活纳米体系，可有效逆转免疫抑制并增强抗肿瘤免疫，为改善结直肠癌治疗提供极具前景的策略。

缺陷工程在材料科学领域受到广泛关注，其可通过可控引入空位、掺杂或晶界来调控材料性能。这些结构缺陷可在半导体能带结构中引入亚能隙中间能级），通常称为缺陷态。在宽能隙材料中，此类能级可作为“阶梯”，使电子在近红外（NIR）光照下发生逐级跃迁，从而增强光吸收。

缺陷诱导的子能带可作为非辐射复合中心，促进电子–空穴非辐射复合并提升光热转换效率。缺陷还可改变局部电荷分布，增强局域等离子体吸收。近红外二区（NIRII，1000–1700nm）光吸收可实现超过1cm的组织穿透深度，远优于近红外一区，为宽能隙半导体材料用于深部肿瘤的光声成像引导光热治疗提供了新机遇。

然而，单一光热治疗往往难以实现肿瘤彻底清除。研究表明，局部高热可与其他治疗方式实现协同。通过合理的材料设计，光热治疗可与铁死亡联用，利用热诱导活性氧蓄积、加速脂质过氧化及免疫原性细胞死亡，从而激发强效持久的抗肿瘤免疫反应，实现肿瘤全面清除。因此，开发基于缺陷工程的多模式协同治疗体系已成为推动肿瘤治疗发展的重要方向。

图1TME激活的双缺陷工程与癌症免疫治疗机制示意图（摘自Biomaterials）

基于上述研究背景，该研究构建了一种双响应缺陷工程化纳米体系AgFeO₂PVP（VOAFP），可通过近红外二区光热效应协同增强铁死亡，并实现高效抗肿瘤免疫治疗。VOAFP在结直肠癌肿瘤微环境的高H₂S与酸性pH条件下被特异性激活，释放Fe²⁺并原位形成铁空位，最终构建双空位结构（VO/FeAFP）。

一方面，释放的Fe²⁺启动Fenton反应产生高毒性羟基自由基，生成的Fe³⁺可耗竭谷胱甘肽并催化H₂O₂分解为O₂以缓解缺氧。该级联反应可提升活性氧水平与脂质过氧化，有效诱导铁死亡。另一方面，双空位结构在能带中引入亚能隙，实现1064nm激光激发下缺陷辅助的逐级子能带吸收；该能级同时作为非辐射复合中心，促进电子–空穴复合并增强光热转换。

密度泛函理论（DFT）计算证实，缺陷介导的电荷重分布进一步增强了近红外二区局域表面等离子体共振。局部高热加速Fe²⁺释放并抑制GPX4抗氧化通路，放大铁死亡效应。同时，消耗H₂S可使肿瘤血管正常化并抑制恶性进展。

光热增强铁死亡与H₂S耗竭的协同作用可诱导强效免疫原性细胞死亡，促进树突状细胞成熟、促炎因子分泌、细胞毒性T细胞活化与M1型巨噬细胞极化，共同逆转免疫抑制微环境并抑制原发及转移性肿瘤生长。当与αPDL1联合使用时，VOAFP在原发与转移肿瘤模型中展现出优异的抗肿瘤效果，为基于缺陷工程纳米材料的“双锁”可激活策略应用于结直肠癌联合免疫治疗提供了新思路。

参考消息：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961226001122?via%3Dihub